XVIIe siècle
En 1604, les Français débarquent sur l'île. La rivière Shoodic devient la rivière Sainte-Croix en raison de son réseau cruciforme. L'île porte maintenant le nom d'île Sainte-Croix et les colons défrichent une parcelle de terrain pour y construire une habitation. Des jardins sont ensemencés, un puits est creusé et un moulin à eau est construit. Au total, 19 bâtiments de bois forment l'habitation de l'île Sainte-Croix.

Par la suite, les Français explorent le littoral, l'estuaire de la rivière Sainte-Croix et la région de Quoddy. Samuel de Champlain en dresse la carte et nomme certains endroits visités. Des liens se tissent entre les Français et les Amérindiens; ils échangent des objets contre de la fourrure.

Puis l'hiver enneige l'île dès octobre et les colons ne sont pas préparés à affronter les froids intenses de cette région. Seulement la moitié de la colonie survit au temps glacial, au scorbut et au manque de nourriture. Au retour du printemps (1605), la colonie de l'île Sainte-Croix est abandonnée; les Français s'installent à Port-Royal.

L'île est quand même visitée à nouveau par les habitants de Port-Royal. Champlain et Poutrincourt s'y arrêtent, en 1606, lors d'une expédition alors que Lescarbot la visite en 1607 et constate que certains bâtiments sont restés intacts. Le capitaine Platrier y séjourne au cours de l'hiver 1611-1612. Puis, l'année suivante, l'habitation de l'île Sainte-Croix est totalement détruite par le capitaine Samuel Argall. L'île reste abandonnée.

En 1632, le nom d'île Sainte-Croix disparaît des registres et des cartes.

XVIIIe siècle
L'île porte à cette époque le nom d'île Dochet, en l'honneur de Theodosia « Dosia » qui s'y rendait souvent. D'autres la nomment, dans les années 1770, « Bone Island » en raison des os qui sortent du cimetière.

L'île Sainte-Croix est au coeur des discussions visant à déterminer la frontière entre les États-Unis, maintenant indépendants, et les colonies anglaises (Canada). En 1783, le traité de Paris met fin aux disputes et l'île devient un point de repère pour la frontière internationale. Une commission anglo-américaine est mise sur pied par la suite pour régler le litige entre les deux pays au sujet de l'identification de la véritable rivière Sainte-Croix. En 1797, Robert Pagan et Thomas Wright réussissent, grâce aux indications laissées par Champlain, à trouver l'emplacement réel de l'établissement colonial de Dugua de Mons : l'île de Docea est en vérité l'île Sainte-Croix..

XIXe siècle
Toujours connu sous le nom de l'île Dochet, elle porte, au cours des décennies, différents surnoms : Île Neutre (1810), Grande ou Grosse Île (1820), Île des Os (1830) et Île Demonts (1860-1870). Sur une carte du Maine, elle est même identifiée par son nom passamaquoddy « Muttonenguis ».

Tout au cours du siècle, des individus habitent l'île. Tout d'abord, au début de 1800, John Hilliker et sa femme s'y installent même s'ils ne sont pas propriétaires de l'île. Aucune habitation n'a semblé y être construite et la légende veut que les époux aient été enterrés sur l'île. Puis en 1812, le commerce entre les États-Unis et l'Angleterre est interdit et l'île sert de lieu de contrebande. Elle est alors nommée l'île Neutre.

Dans les années 1920, l'île devient propriété de John Brewer et les Hillikers restent sur l'île à titre de locataires. M. Brewer vend l'île à son frère en 1826. Même s'il ne vivra jamais sur l'île, Stephen Brewer y construit une ferme incluant une maison, une étable, des annexes et un appontement. Puis entre 1830 et 1855, plusieurs individus se succèdent sur l'île. Tout d'abord, la famille Mingo y réside; des jardins sont ensemencés et des vergers fleurissent un peu partout. Afin de vider et de saler les poissons, les Mingo bâtissent des constructions de bois. Les ruines de l'habitation de 1604 sont toujours visibles.

Puis arrive un dénommé Treat qui est remplacé par messieurs Chase et Thompson. Ceux-ci ont détruit les bâtiments de la ferme afin de se réchauffer durant les temps glaciaux. Ils demeurent sur l'île jusqu'à la construction du phare en 1857. En effet, après avoir acheté l'île aux héritiers de Stephen Brewer, le gouvernement américain y construit un phare ainsi qu'une maison et divers petits bâtiments. La section sud de l'île est par la suite vendue à quatre familles qui s'y installent; ils en demeureront propriétaires jusqu'en 1967.

Au milieu du XIXe siècle, une carrière de sable est exploitée sur l'île Sainte-Croix jusqu'en 1865. Des découvertes archéologiques ont été faites à cette époque, alors que les travailleurs de la carrière déterrent cinq petits boulets de canons.

XXe siècle
Le 25 juin 1904, trois majestueux bateaux sont ancrés près de l'île Sainte-Croix. Des cérémonies ont été organisées afin de célébrer le 300e anniversaire du premier établissement français sur l'île Sainte-Croix. Une plaque commémorative est dévoilée et installée sur un rocher tout près de la partie nord de l'île.

En 1976, un feu détruit le phare de l'île; les seules ruines qui restent sont la remise à bateau datant de 1885 et la maison de briques de 1906.

Le 8 juin 1949, le Congrès américain désigne l'île Sainte-Croix comme monument national, reconnaissant ainsi la signification et l'importance historiques de la région. Quelques années plus tard, en 1967, le Service national des parcs achète l'île de la Garde côtière américaine et les terrains détenus par des propriétaires privés. Finalement, le 25 septembre 1984, le Congrès reconnaît la signification historique que représente l'île pour les États-Unis et le Canada : l'île Sainte-Croix est maintenant un lieu historique international.