Safety and pharmacokinetic study with escalating doses of 3-acetyl-7-oxo-dehydroepiandrosterone in healthy male volunteers [CIM

Safety and pharmacokinetic study with escalating doses of 3-acetyl-7-oxo-dehydroepiandrosterone in healthy male volunteers

Michael Davidson, MD
Ashok Marwah, PhD
Ronald J. Sawchuk, PhD
Kevin Maki, PhD
Padma Marwah, PhD
Charles Weeks, PhD
Henry Lardy, PhD

Clin Invest Med 2000;23(5):300-10

[ résumé ]

Abstract

Objectives: To evaluate the safety and pharmacokinetics of 3-acetyl-7-oxo-DHEA (3ß-acetoxyandrost-5-ene-7,17-dione) given orally.

Design: A randomized, double blind, placebo-controlled, escalating dose study.

Setting: The Chicago Center for Clinical Research.

Participants: Twenty-two healthy men.

Study method: The participants received placebo (n = 6) or 3-acetyl-7-oxo-DHEA (n = 16) at 50 mg/d for 7 days followed by a 7-day washout; 100 mg/d for 7 days followed by a 7-day washout; and 200 mg/d for 28 days.

Outcome measures: Safety parameters, evaluated at each dose level, included measurement of total testosterone, free testosterone, dihydrotestosterone, estradiol, cortisol, thyroxin and insulin levels. Analyses for 7-oxo-DHEA-3ß-sulfate (DHEA-S), the only detectable metabolic product of the administered steroid, were conducted on plasma drawn from all subjects at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 and 12 hours after the final 100 mg dose of 3ß-acetyl-7-oxo-DHEA.

Results: There were no differences in the clinical laboratory values or in reported minor adverse experiences, between treatment and placebo groups. In general, blood hormone concentrations were unaffected by the treatment with 3ß-acetyl-7-oxo-DHEA and remained within the normal range. No changes in vital signs, blood chemistry or urinalysis occurred during treatment with 3ß-acetyl-7-oxo-DHEA compared to placebo. The administered steroid was not detected in the blood but was rapidly converted to 7-oxo-DHEA-S, the concentrations of which were proportional to dose. This steroid sulfate did not accumulate; plasma concentrations 12 hours after the 3ß-acetyl-7-oxo-DHEA dose at 7 and 28 days on the 200 mg/d dose were 15.8 and 16.3 µg/L respectively. The mean time to peak plasma level of 7-oxo-DHEA-S was 2.2 hours; the mean half life was 2.17 hours. The apparent clearance averaged 172 L/h, and the apparent mean volume of distribution was 540 L.

Conclusion: These results indicate that 3ß-acetyl-7-oxo-DHEA is safe and well tolerated in normal healthy men at doses up to 200 mg/d for 4 weeks.

Résumé

Objectifs : Évaluer l'innocuité et la pharmacocinétique de la 3-acétyl-7-oxo-DHEA (3ß-acétoxyandrost-5-ène-7,17-dione) administrée par voie orale.

Conception : Étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et à dose croissante.

Contexte : Le Chicago Center for Clinical Research.

Participants : Vingt-deux hommes en bonne santé.

Méthode d'étude : Les participants ont reçu un placebo (n = 6) ou de la 3-acétyl-7-oxo-DHEA (n = 16) à raison de 50 mg/j pendant 7 jours, suivis d'une période d'élimination de 7 jours, de 100 mg/j pendant 7 jours, suivis d'une période d'élimination de 7 jours, et de 200 mg/j pendant 28 jours.

Mesures de résultats : Les paramètres d'innocuité évalués dans le cas de chaque dose ont inclus la mesure des taux de testostérone totale, de testostérone libre, de dihydrotestostérone, d'estradiol, de cortisol, de thyroxine et d'insuline. Le plasma prélevé chez tous les sujets 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 et 12 heures après la dernière dose de 100 mg de 3ß-acétyl-7-oxo-DHEA a été soumis à des analyses de dépistage du 7-oxo-DHEA-3ß-sulfate (DHEA-S), le seul produit métabolique détectable du stéroïde administré.

Résultats : On n'a enregistré aucune différence entre les résultats d'analyses cliniques ou les expériences indésirables mineures déclarées chez les sujets traités par rapport à ceux qui ont reçu un placebo. En général, les concentrations d'hormones dans le sang n'ont pas été affectées par le traitement à la 3ß-acétyl-7-oxo-DHEA et sont demeurées à l'intérieur de la plage normale. Les signes vitaux, la chimie sanguine ou les résultats d'analyses d'urine au cours du traitement à la 3ß-acétyl-7-oxo-DHEA n'ont pas changé comparativement à ceux des sujets qui ont reçu le placebo. On n'a pas détecté le stéroïde administré dans le sang, mais il a été converti rapidement en 7-oxo-DHEA-S, dont les concentrations ont été proportionnelles à la dose. Ce sulfate de stéroïde ne s'est pas accumulé. Les concentrations plasmatiques 12 heures après la dose de 3ß-acétyl-7-oxo-DHEA à 7 et 28 jours chez les sujets qui ont reçu la dose de 200 mg/j ont été de 15,8 et 16,3 µg/L respectivement. Il a fallu en moyenne 2,2 heures pour que le taux plasmatique de 7-oxo-DHEA-S atteigne son maximum et la demi-vie moyenne a été de 2,17 heures. La clairance apparente s'est établie en moyenne à 172 L/h et le volume moyen apparent de distribution s'est établi à 540 L.

Conclusion : Ces résultats indiquent que la 3ß-acétyl-7-oxo-DHEA est sans danger et bien tolérée chez les hommes normaux en bonne santé à des doses qui peuvent atteindre 200 mg/j pendant 4 semaines.

Drs. Davidson and Maki are with the Chicago Center for Clinical Research, Chicago, Ill.; Drs. A. Marwah, P. Marwah and Lardy are with the Institute for Enzyme Research and Department of Biochemistry, University of Wisconsin, Madison, Wisc.; Dr. Sawchuk is with the Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy, University of Minnesota, Minneapolis, Minn.; and Dr. Weeks is with Humanetics Corp., Chanhassen, Minn.

Medical subject headings: dehydroepiandrosterone sulfate; pharmacokinetics; prasterone; randomized controlled trials; steroids

(Original manuscript submitted Apr. 17, 2000; received in revised form July 10, 2000 accepted July 10, 2000)

Reprint requests to: Dr. Henry Lardy, Institute for Enzyme Research, 1710 University Ave., Madison, WI 53705, USA