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Bcl-2 intersects the NF B signalling pathway and suppresses apoptosis in ventricular myocytes
Lorrie A. Kirshenbaum, PhD
Clin Invest Med 2000;23(5):322-30
[ résumé ]
Abstract
As a first step toward identifying putative regulators of apoptosis in the heart, the impact of the anti-apoptosis protein Bcl-2 (B-cell lymphoma gene) on the NF B (nuclear factor kappa beta) signalling pathway in suppressing apoptosis in ventricular myocytes was studied. The data indicate that adenovirus-mediated delivery of Bcl-2 resulted in a significant increase in NF B-dependent DNA binding and NF B-directed gene transcription. No change in NF B protein content was observed in myocytes expressing Bcl-2. Moreover, the Bcl-2-mediated NF B activation was found to be related to changes in the activity of the NF B regulatory protein I B (inhibitor of kappa beta). In this regard, a marked reduction in I B protein content was observed in ventricular myocytes expressing Bcl-2. The mode by which Bcl-2 regulates I B was related to the N-terminal phosphorylation and degradation of I B by the proteasome since an N-terminal deletion mutant of I B or the proteasome inhibitor lactacystin abrogated Bcl-2's inhibitory effects on I B and prevented NF B activation. Furthermore, adenovirus-mediated delivery of a phosphorylation defective form of I B rendered ventricular myocytes incapable of NF B activation and susceptible to tumour necrosis factor alpha-mediated apoptosis. Moreover, Bcl-2's anti-apoptotic function was lost in cells defective for NF B activation. The data provide evidence for a link between Bcl-2 and the NF B signalling pathway for the suppression of apoptosis in ventricular myocytes.
Résumé
Pour identifier les régulateurs présumés de l'apoptose dans le cur, on a étudié dans un premier temps l'effet de la protéine anti-apoptose Bcl-2 (gène du lymphome B) sur la voie de signalisation du facteur NF B (facteur nucléaire kappa beta) dans la suppression de l'apoptose dans les myocytes ventriculaires. Les données indiquent que la distribution de la protéine Bcl-2 provoquée par l'adénovirus a entraîné une augmentation importante de la fixation de l'ADN tributaire du facteur NF B et de la transcription génique dirigée par le facteur NF B. On n'a observé aucun changement de la teneur en protéines du facteur NF B dans les myocytes qui expriment la protéine Bcl-2. On a constaté de plus que l'activation du facteur NF B provoquée par la protéine Bcl-2 était liée au changement de l'activité de la protéine I B (inhibiteur du facteur kappa beta) régulatrice du facteur NF B. À cet égard, on a observé une réduction marquée de la teneur en protéine I B dans les myocytes ventriculaires qui expriment la protéine Bcl-2. On a établi un lien entre le mode de régulation de l'I B par la protéine Bcl-2 et la phosphorylation du N-terminal et la dégradation de l'I B par le protéasome puisqu'une forme mutante de l'I B par délétion du N-terminal ou la lactacystine inhibitrice du protéasome a annulé les effets inhibiteurs de la protéine Bcl-2 sur l'I B et a empêché l'activation du facteur NF B. De plus, la distribution provoquée par l'adénovirus d'une forme à phosphorylation défectueuse de l'IkBa a rendu les myocytes ventriculaires incapables d'activer le facteur NF B et vulnérables à l'apoptose à médiation alpha du facteur de nécrose des tumeurs. De plus, la fonction anti-apoptose de la protéine Bcl-2 a été perdue dans les cellules défectueuses en ce qui concerne l'activation du facteur NF B. Les données démontrent l'existence d'un lien entre la protéine Bcl-2 et la voie de signalisation du facteur NF B pour la suppression de l'apoptose dans les myocytes ventriculaires.
Dr. Kirshenbaum is with the Institute of Cardiovascular Sciences, St. Boniface General Hospital Research Centre, and the Department of Physiology, Faculty of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Man. Dr. Kirshenbaum is a Heart and Stroke Foundation of Canada Scholar.
MeSH headings: apoptosis; genes, bcl-2; NF-kappa B; ventricular remodeling
Reprint requests to: Dr. Lorrie A. Kirshenbaum, Institute of Cardiovascular Sciences, St. Boniface General Hospital Research Centre, Rm. 3042, 351 Taché Ave., Winnipeg MB R2H 2A6; fax 204 233-6723, Lorrie@sbrc.umanitoba.ca
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