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![]() Évaluation critique de la littérature médicale portant sur la prévalence ou l’incidence d’un problème de santé Résumé Cet article indique et examine les critères que peuvent
utiliser les professionnels de la santé pour faire une évaluation
critique des études scientifiques sur la prévalence ou l’incidence
d’une maladie ou d’un problème de santé. Ces lignes directrices
aideront à établir la validité et l’utilité
de ces évaluations de la santé communautaire. Les critères
ont trait à la validité des méthodes de recherche
(protocole de l’étude, cadre d’échantillonnage, taille de
l’échantillon, mesures des résultats, évaluation
et taux de réponse), à l’interprétation des résultats
et à l’applicabilité des résultats. La question «Quelle
est la prévalence de la démence au Canada?» est utilisée
ici comme exemple.
Introduction La littérature médicale renferme souvent des éléments d’information précieux qui constituent des preuves scientifiques sur lesquelles sont fondées les décisions politiques en matière de santé. L’évaluation critique de cette littérature permet de départager les données utiles de celles qui ne le sont pas. Nous n’avons trouvé aucune ligne directrice en bonne et due forme pouvant servir à l’évaluation critique d’articles scientifiques sur la prévalence et (ou) l’incidence d’un problème de santé. Nous nous proposons ici d’indiquer et d’examiner les critères pouvant servir à déterminer les points forts méthodologiques, les résultats et la pertinence d’articles sur la prévalence ou l’incidence d’un problème de santé. Nous avons eu recours à une question sur la prévalence de la démence au Canada pour illustrer notre propos à l’aide d’exemples précis.
La prévalence renvoie à la proportion d’une population à risque donnée qui présente un problème de santé donné à un moment précis (prévalence à un moment donné ou ponctuelle) ou pendant une période précise (prévalence au cours d’une période donnée)1. Elle se mesure au moyen d’une enquête sur une population donnée composée de personnes qui présentent ou non le problème étudié2. Les taux de prévalence sont généralement exprimés sous forme de pourcentages. Lorsqu’on a affaire à des maladies chroniques qui ne se résorbent pas, les individus ne peuvent être comptabilisés une deuxième fois dans les taux de prévalence, à la différence des personnes souffrant de problèmes aigus qui disparaissent complètement et peuvent réapparaître (p. ex., une lombalgie). Quant à l’incidence, elle renvoie à la fréquence d’apparition d’un problème de santé (maladie au stade clinique) ou au nombre de cas nouveaux survenant dans un groupe de sujets réceptifs qui n’étaient pas touchés par la maladie au début de la période étudiée1,3. En résumé, l’incidence désigne les nouveaux cas alors que la prévalence renvoie au nombre total de cas existants, tant nouveaux qu’anciens, pour la période étudiée.
Les états démentiels sont répandus dans la population âgée, surtout chez les personnes très âgées4. Au début, l’évolution de la maladie est lente, et il est parfois difficile de déterminer à quel moment la maladie se distingue d’un état normal5. La démence a ceci de particulier qu’elle se répercute de manière marquée sur le fonctionnement cognitif ainsi que sur le comportement et l’état psychologique de la personne atteinte6. On a recours à des instruments tels que le Mini-examen de l’état mental (MMSE) pour observer la baisse des facultés cognitives. Les critères diagnostiques tels que ceux du DSM III-R8 facilitent le diagnostic de la démence. Dans ces critères, les termes léger, modéré et sévère servent à indiquer la gravité de la démence.
Recherche documentaire Pour les besoins de notre étude, nous avons fait une recherche sur ordinateur et examiné des dossiers personnels et des sources citées dans des articles. Nous avons fait une recherche sur la base MEDLINE CD-ROM, pour la période de 1992 à 1996, à l’aide des mots clés suivants : «dementia», «Alzheimer’s disease» et «prevalence». La recherche ne portait que sur des études publiées en anglais et sur des sujets âgés de 65 ans et plus. Nous avons trouvé neuf articles, provenant de différents pays, qui signalaient des taux de prévalence de la démence chez les gens de 65 ans et plus4,6,9,10–15. Selon ces articles, les taux de prévalence de la démence oscillaient entre 2 % à Taïwan et 4 % aux États-Unis, 5 % en Espagne (selon deux études), 6 % au Japon, 8 % au Canada et en Italie et 9 % en Belgique et en Hollande.
Plusieurs articles publiés16–19 font état de critères servant à déterminer la validité des recherches sur la prévalence. Selon Jorm et ses collaborateurs (1987)16, le protocole de l’étude, les caractéristiques de l’échantillon et les méthodes d’évaluation et de diagnostic sont des éléments importants. Rochwood et Stadnyk (1994)18 ont insisté sur des éléments tels que : la raison d’être de l’étude, son protocole, le cadre d’échantillonnage ou le mode de recrutement des sujets, la taille de l’échantillon, les caractéristiques démographiques de la population, le lieu étudié et le signalement de la prévalence dans certains sous-groupes. Forbes et Barham (1991)19 ont mis l’accent sur les taux de réponse adéquats et sur les efforts en vue de détecter les cas légers de démence. Corrada et ses collaborateurs (1995)17 indiquent avoir codé les études selon qu’elles rendaient compte ou non des cas légers, des personnes placées en établissement et faisaient appel ou non à des mesures de diagnostic et de dépistage appropriées. Nous avons tenu compte de bon nombre des critères évoqués plus haut dans l’élaboration de nos critères d’évaluation critique applicables aux études de prévalence ou d’incidence. Lignes directrices applicables à l’évaluation et attribution d’un score Nous avons défini trois grandes questions dans le but de structurer la critique d’articles sur la prévalence ou l’incidence d’un problème de santé ou d’une maladie clinique, comme l’illustre le tableau 1. Pour les besoins de notre illustration, deux auteurs ont évalué les articles sélectionnés sur la prévalence de la démence, en appliquant des critères définis par consensus à la lumière des lignes directrices exposées au tableau 1. Ils ont eu recours à un système de notation méthodologique20 déjà utilisé pour évaluer la qualité des études sur la prévalence des maux de dos (tableau 2). |
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Afin de déterminer la relative pondération de chaque item intégré au système de notation, les trois auteurs ont été invités à recommander un coefficient de pondération pour chaque item, et tous ont convenu que chaque item devait être pondéré de la même manière. Ainsi, chaque item s’est vu attribuer un score d’un point, 8 étant le score maximal possible.
A. LES MÉTHODES UTILISÉES DANS L’ÉTUDE SONT-ELLES VALIDES? 1. Protocole de l’étude et méthode d’échantillonnage : Le protocole de l’étude et la méthode d’échantillonnage conviennent-ils à la question étudiée? L’enquête (étude d’observation) est le genre d’étude qui convient lorsqu’il s’agit de déterminer la prévalence d’un problème de santé donné. Si l’ensemble de la population cible n’est pas visée par l’enquête, la meilleure technique d’échantillonnage consiste à sélectionner de manière aléatoire (probabiliste) des sujets à partir d’un sous-ensemble défini de la population. Il peut s’avérer nécessaire de recourir à la stratification (choix délibéré de sujets dans des sous-groupes) pour que les sous-groupes tels que les personnes très âgées soient bien représentés. L’échantillonnage aléatoire stratifié, fondé sur des critères d’admissibilité, permettra de faire en sorte que l’échantillon soit représentatif de la population à laquelle les chercheurs veulent étendre les résultats. Dans le cas d’enquêtes plus vastes, on fait parfois appel à l’échantillonnage en grappes. Autrement dit, on choisit des groupes d’individus (p. ex., des familles ou des personnes vivant dans un secteur géographique donné) comme unités d’enquête3. Si la population est peu nombreuse, certaines études choisissent l’ensemble de la population et n’appliquent pas les résultats à d’autres populations. Une étude visant à déterminer l’incidence d’une maladie doit être prospective ou longitudinale, en ce sens qu’elle doit trouver des personnes qui ne sont pas atteintes de la maladie et les observer pendant une période appropriée1,3. Par exemple, une des études retenues dans notre évaluation critique des recherches sur la prévalence de la démence au Canada était l’Étude sur la santé et le vieillissement au Canada (ESVC)15. Il s’agissait d’une enquête réalisée dans cinq régions du Canada à partir d’un échantillon de 10 263 personnes choisies de manière aléatoire dans les collectivités et les établissements en vue de déterminer la prévalence de la démence et de la maladie d’Alzheimer. L’ESVC a fait appel à un échantillon aléatoire, stratifié en fonction de l’âge, du sexe, de la région et du lieu de résidence (collectivité ou établissement).
Le type de cadre d’échantillonnage (liste servant au recrutement des sujets) à partir duquel les sujets sont choisis joue un rôle important. Les données du recensement constituent un des rares ensembles de données duquel on peut tirer un échantillon qui est censé être très peu biaisé puisqu’on ne pense pas que certains groupes d’individus en soient exclus, comme ils pourraient l’être sur une liste électorale ou un annuaire téléphonique. En effet, il arrive que les personnes âgées ou souffrant d’une déficience mentale soient sous-représentées dans une liste électorale. Dans le cas de notre évaluation critique des études sur la prévalence de la démence, un échantillon «commode» pourrait être très biaisé, dans la mesure où des personnes atteintes de démence ont été difficiles à joindre, ce qui aurait pour effet de sous-estimer la prévalence de la démence dans l’échantillon. Des études portant sur des collectivités entières bien définies reposent généralement sur des enquêtes réalisées de porte à porte, mais cette formule limite la capacité d’appliquer les résultats à d’autres collectivités. Dans l’Étude sur la santé et le vieillissement au Canada15, les bases de données suivantes ont été utilisées pour le choix de l’échantillon : les régimes provinciaux d’assurance-maladie, les fiches de recensement, les listes électorales et les registres municipaux. L’étude portait aussi bien sur les personnes placées en établissement que celles vivant dans la communauté. Dans la seule province où l’on a utilisé les listes électorales (l’Ontario), l’échantillon a peut-être été biaisé si les personnes très âgées ne figuraient pas sur ces listes. Bachman et ses collaborateurs (1992)10 ont étudié la cohorte de Framingham aux États-Unis, ce qui limite la capacité d’appliquer leurs résultats à un groupe donné de personnes. Certaines listes électorales ou listes de clients de médecins ne représentent pas nécessairement toutes les personnes âgées (aussi bien celles qui sont placées en établissement que celles qui vivent dans la communauté, les bien portantes comme les personnes malades), de sorte que les personnes souffrant de démence y sont peut-être sous-représentées. 3. Taille de l’échantillon : La taille de l’échantillon est-elle appropriée? Qui dit vaste échantillon, dit intervalle de confiance étroit, ce qui est d’autant plus important si la prévalence ou l’incidence d’une maladie donnée est faible. Les petits échantillons, par contre, impliquent un intervalle de confiance étendu, d’où des résultats moins précis. Il est essentiel de s’assurer le plus possible que toute modification de la politique relative aux soins de santé repose sur des résultats qui ne sont pas le simple fait du hasard, autrement dit attribuables à un échantillonnage aléatoire inadéquat. En fait, il est possible de calculer la taille de l’échantillon nécessaire à l’estimation d’une proportion (prévalence d’une maladie) avec un degré de précision donné (c.-à-d. un intervalle de confiance à 95 %)21. L’estimation des proportions étant faite à partir d’un échantillon de taille modérée pour notre analyse des études de prévalence de la démence (postulats basés sur l’ESVC : prévalence = 8 %, taux d’erreur <3 %, niveau de confiance à 95 %), l’échantillon requis comprendrait 314 sujets21. Dans leur étude sur la prévalence de la démence, Rockwood et Stadnyk (1994)18 ont indiqué que l’échantillon devrait comprendre au moins 300 sujets. Ainsi, on a déterminé qu’un échantillon de 300 sujets conviendrait aux besoins de notre étude. S’il fallait obtenir les taux de prévalence applicables à des sous-groupes, il faudrait prélever dans chaque sous-groupe un échantillon de la taille suggérée. La taille des échantillons utilisée dans les études sur la prévalence de la démence que nous avons évaluées variait de 50013 à 10 263 15 sujets. L’échantillon le plus vaste, prélevé dans le cadre de l’ESVC, a entraîné des taux d’erreur moindres et des intervalles de confiance plus étroits, ce qui est un facteur important lorsqu’on prend une décision ou adopte une politique au chapitre des soins de santé.
Dans bien des cas, les recherches sur la santé de la population évaluent les résultats à l’aide de mesures brutes, en raison des dépenses liées à des tests diagnostiques compliqués. L’ennui, c’est que ces mesures ne permettent pas nécessairement d’inclure ou d’exclure des stades précis d’évolution ou des degrés de gravité du problème de santé. Il est important que des études publiées décrivent suffisamment bien les mesures utilisées pour que l’on puisse comparer les différentes mesures des résultats. S’il existe une mesure uniformément adoptée dans le monde pour un résultat donné dans le secteur de la santé, les auteurs de toute étude qui ne font pas appel à cette mesure devraient indiquer le lien entre leur mesure et celle qui est plus couramment admise. La mesure des résultats doit être fiable (reproductible) et valide, et dotée d’un coefficient élevé de sensibilité et de spécificité. Comme les problèmes de santé peuvent être définis de bien des façons la mesure du problème doit être la meilleure que puissent utiliser les intervenants en santé. Si une maladie est rare, une étude de prévalence comporte dans bien des cas deux phases : les sujets sont soumis à un premier dépistage rapide au moyen d’un test de détection général et peu coûteux doté d’un bon coefficient de sensibilité et de spécificité, après quoi ils font l’objet d’évaluations cliniques plus complexes et détaillées. Il est important que le test permette d’identifier les vrais positifs, soit les sujets réellement malades, et qu’il comporte un faible taux de détection de faux négatifs, qui ferait que des sujets réellement malades seraient considérés à tort comme bien portants. Les systèmes utilisés pour classer la démence varient parfois selon que les recherches sont réalisées aux États-Unis (DSM), en Europe continentale (Classification internationale des maladies) et au Royaume-Uni (CAMDEX : Cambridge Mental Disorders of the Elderly Examination)22. Les recherches ont montré que le nombre de sujets considérés comme atteints de démence peut varier d’un facteur de 10 selon ces critères couramment utilisés22. Dans l’ESVC15, diverses mesures ont été appliquées par des évaluateurs indépendants qui n’étaient pas au courant des premiers résultats des tests de dépistage. L’instrument utilisé pour le dépistage communautaire était le mini-examen modifié de l’état mental (3MS)7, que des intervieweurs dûment formés ont fait passer aux sujets chez eux. Les sujets dont le test était positif (score <78) et un groupe de sujets (sélectionnés aléatoirement) dont le test était négatif ont été soumis à des examens cliniques sous la direction d’une infirmière, d’un psychométricien (qui ignorait les résultats du 3MS), d’un neuropsychologue et d’un médecin. Ces professionnels de la santé avaient reçu une formation et des conseils sur l’évaluation de la démence. Les sujets ont aussi passé des tests biologiques. D’autres évaluations ont été réalisées, notamment à la lumière des critères du DSM III-R8 et du CAMDEX23. Dans l’étude américaine de Framingham10, la présence de la démence a été établie au moyen du MMSE24, du CES-D25 (Center for Epidemiologic Studies Depression Scale) et d’examens généraux confiés à un neurologue indépendant. Bien des problèmes de santé ne sont pas faciles à diagnostiquer ou à définir, et certains, comme la démence, comportent des stades où les cas légers ne sont pas toujours faciles à distinguer.
Il faut que les évaluateurs ou les intervieweurs fassent preuve d’énormément de jugement lorsqu’ils déterminent la présence de certains résultats en ce qui a trait au problème de santé qui fait l’objet de l’étude. Ainsi, il est préférable que des évaluateurs dûment formés soient indépendants et ignorent (évaluation en aveugle) le profil clinique des sujets, voire, dans certains cas, l’objet de l’étude. Il est important que l’étude porte aussi bien sur les cas que l’on croyait être négatifs que sur ceux que l’on pensait positifs. Si on fait appel à plus d’un évaluateur, le coefficient de fidélité des observations effectuées par différents évaluateurs ou à divers moments par un même évaluateur doit être élevé et indiqué dans les articles publiés. Il importe que les intervieweurs appliquent tous les mêmes critères, notamment en ce qui concerne les caractéristiques de chaque problème de santé, comme sa durée. Cette remarque vaut surtout lorsqu’on diagnostique une maladie comme la maladie d’Alzheimer, puisque les évaluateurs sont appelés à mesurer non seulement les signes et symptômes cliniques observés chez les sujets mais aussi le point de vue des dispensateurs de soins à ce sujet. Il arrive, par exemple dans le cas de la maladie d’Alzheimer, que l’on ait recours à de multiples mesures ou évaluations pour exclure d’autres problèmes de santé. C’est pourquoi il faut que les numérateurs (problèmes de santé) des taux soient tous définis ou diagnostiqués de la même façon.
Plus le nombre de sujets choisis ne pouvant être évalués est élevé, moins l’estimation est valide. Dans les enquêtes basées sur une population, certains sont d’avis qu’un taux de réponse de deux tiers à trois quarts permet d’appliquer les résultats observés aux populations échantillons26. C’est pourquoi nous avons déterminé que, pour les besoins de notre étude, un taux de réponse de 70 % était acceptable. Dans le cas de la démence, une proportion importante des personnes qui ne répondent pas à une enquête pourraient souffrir de la maladie, d’où une possible sous-estimation de sa prévalence19. Puisque la validité d’une étude pourrait être compromise si le nombre de sujets choisis qui ont abandonné l’étude, ont refusé d’y participer ou n’ont pu être contactés était élevé, les auteurs devraient décrire les raisons qui motivent une non-réponse et comparer les caractéristiques sociodémographiques des sujets de l’étude à celles des personnes qui n’y ont pas pris part. Si les raisons justifiant une non-réponse semblent sans rapport avec le résultat mesuré (effet sur la santé) et les caractéristiques des individus qui ne figuraient pas dans l’échantillon sont comparables à celles des sujets qui faisaient partie de l’échantillon, les chercheurs pourraient être en mesure de justifier un taux de réponse plus modeste. On pourrait améliorer les taux de réponse si l’évaluation ou la mesure étaient faciles à subir par les sujets, se faisaient à un moment commode, si leur durée était acceptable et leur contenu pertinent. Les visites à domicile pourraient s’avérer une formule plus acceptable pour bien des personnes âgées. Notre analyse a mis en lumière une variabilité des taux de prévalence de la démence et des taux de réponse aux études. L’ESVC15 a rendu compte de tous les sujets et donné les raisons d’une absence de participation à l’étude. Le taux de participation au premier dépistage (phase 1) était de 72 %, et 73 % de ces répondants se sont soumis à un examen clinique dans le cadre de l’étude de prévalence. Selon les auteurs de l’ESVC, ces taux sont légèrement faibles, et il est possible que la prévalence de la démence soit sous-représentée dans l’échantillon puisque 27 % ont refusé l’examen clinique et que la présence de la démence figure peut-être parmi les raisons qui expliquent leur refus. Afin de déterminer l’incidence, il faudrait idéalement suivre et évaluer tous les sujets de l’étude pour éviter les risques de biais. En règle générale, les patients peuvent facilement être suivis et si des sujets choisis au hasard ne peuvent être contactés ou étudiés, on ne peut savoir avec certitude s’il existe une erreur systématique qui influe sur l’incidence. Si des personnes décèdent au cours de la période de l’étude, la cause du décès doit être déterminée. Il faut suivre les sujets au cours d’une période raisonnable d’un point de vue clinique, selon la maladie étudiée et l’âge de la population. Lorsqu’il s’agit de démence, si la période de suivi est trop longue, il est possible que des cas échappent à l’enquête, s’il y a eu des décès, surtout dans les sous-groupes de sujets âgés.
7. Résultats : Les études rendent-elles compte des estimations de la prévalence ou de l’incidence, des intervalles de confiance et offrent-elles des données détaillées par sous-groupe, s’il y a lieu? Les résultats quantitatifs des études de prévalence ou d’incidence sont des proportions ou des taux calculés pendant une période déterminée. Les taux de prévalence mis en évidence par les études que nous avons analysées ne fournissent que des estimations de la prévalence réelle d’un problème dans l’ensemble de la population. Dans ce cas, les intervalles de confiance indiquent dans quelle mesure on peut faire confiance aux estimations et leur étendue. Comme certains sous-groupes sont très petits, les intervalles de confiance sont généralement à 95 %. Les auteurs de l’ESVC15 ont indiqué les intervalles de confiance et décrit les taux de prévalence de manière détaillée, selon le groupe d’âge, le sexe, le cadre (collectivité ou établissement) et la région du Canada. Leurs estimations de la prévalence de la démence variaient de 2,4 % chez les personnes de 65–74 ans à 34,5 % chez celles de 85 ans et plus.
8. Sujets de l’étude : Les sujets de l’étude et le milieu sont-ils décrits de manière détaillée et sont-ils analogues à ceux qui vous intéressent? Il est connu que la prévalence ou l’incidence de certaines maladies varie selon les régions géographiques et les secteurs de la population. Ainsi, on s’attend à ce que les taux de prévalence de la démence soient plus élevés chez les personnes de plus de 85 ans et celles qui vivent en établissement. Pour certains problèmes de santé, les taux ne sont pas les mêmes chez les femmes et chez les hommes. Certaines variables sociodémographiques, comme le niveau d’instruction, fluctuent d’un pays à l’autre. C’est pourquoi il faut que l’échantillon de l’étude soit décrit de manière assez détaillée pour que d’autres chercheurs puissent déterminer s’il est comparable à la population qui les intéresse. Dans l’article publié de l’ESVC15, les sujets de l’étude sont décrits de façon détaillée selon l’âge, le sexe et le lieu de résidence au Canada. Les sujets vivant en établissement sont également compris dans l’échantillon. Si l’étude qui est évaluée offre une estimation de la prévalence d’un signe ou d’un symptôme dans un groupe expérimental, comme un groupe-témoin dans un essai comparatif randomisé, elle doit indiquer les caractéristiques sociodémographiques pour que l’on puisse déterminer si les résultats s’appliquent à d’autres populations. De même, les études qui offrent une comparaison entre les participants et les personnes qui ont refusé d’y participer ou qui étaient inadmissibles peuvent aider d’autres à déterminer la population dont l’échantillon est représentatif.
Le tableau 3 résume les conclusions que nous avons tirées des études sur la prévalence de la démence évaluées à partir des lignes directrices que nous avons élaborées. Les taux de prévalence observés dans ces neuf études fluctuaient entre 2 et 9 %, et les scores que nous avons assignés aux études fluctuaient entre 3 et 8, le maximum possible. Certaines des études ne semblent pas permettre d’estimer la prévalence
de la démence au Canada, soit parce que les sujets étudiés
n’étaient pas bien choisis, soit parce qu’elles présentent
des lacunes méthodologiques. Ainsi, si les évaluateurs n’ont
pas inclus dans leur échantillon des sujets dont les tests étaient
négatifs, les résultats pourraient être biaisés.
En outre, dans certaines études, les taux de réponse étaient
faibles, les évaluations n’étaient pas toujours faites en
aveugle et les cadres d’échantillonnage n’étaient pas toujours
les meilleurs.
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Selon l’étude réalisée par le groupe de travail de l’ESVC, la prévalence de la démence au Canada serait d’au moins 8 %. L’échantillon a été choisi au hasard, les sujets vivant en établissement ont été inclus et les mesures des résultats étaient appropriées. Les résultats comprenaient une analyse des sous-groupes; l’échantillon était vaste et le milieu et les sujets pouvaient s’appliquer à notre contexte communautaire. Nous avons cependant constaté certaines faiblesses : un taux de réponse légèrement faible et le recours aux listes électorales dans une province, ce qui donne à penser que les cas de démence sont peut-être sous-déclarés. Notre évaluation finale de cette étude était un score de 7.
Nous avons élaboré et appliqué des lignes directrices pour l’évaluation critique d’articles publiés sur la prévalence de la démence. Ces lignes directrices tenaient compte de bon nombre de critères qui existaient déjà sur la validité d’articles scientifiques sur la prévalence des maladies. Nous nous sommes intéressés à la prévalence de la démence au Canada pour aider à clarifier les critères. Les lignes directrices ici peuvent servir à l’évaluation critique de recherches publiées sur la plupart des problèmes de santé et visant à évaluer le «fardeau de la maladie»27, la prévalence ou l’incidence. Une fois que l’on a déterminé le fardeau réel à partir de recherches méthodologiquement solides, les responsables de l’élaboration de politiques en santé peuvent mettre à profit ces éléments d’information pour structurer les soins communautaires et établir un ordre de priorité en la matière.
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Références des auteurs Patricia L. Loney, Larry W. Chambers, Kathryn J. Bennett, Jacqueline G. Roberts et Paul W. Stratford, Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, Faculty of Health Sciences, McMaster University, Hamilton (Ontario) Correspondance : Jacqueline Roberts, System-Linked Research Unit, McMaster University, HSC 3N28, 1200 Main Street West, Hamilton (Ontario) L8N 3Z5 |
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Dernière mise à jour : 2002-10-02 | ![]() |