Santé publique et dépistage génétique du cancer du sein au Canada
Première partie : Risques et interventions

J. Mark Elwood

BRCA1 et BRCA2 : proportion des cancers dus à ces gènes

En s'inspirant des analyses de l'IBCLC, Ford et coll.⁵ ont calculé une fréquence génique de 0,0006 pour le BRCA1. Ils ont évalué qu'environ 5,3 % des cas de cancer du sein dans la population survenant avant l'âge de 40 ans sont liés au gène BRCA1, comparativement à 2,2 % des cas entre 40 et 49 ans et 1,1 % des cas entre 50 et 70 ans; les estimations pour le cancer de l'ovaire étaient respectivement de 5,7 %, 4,6 % et 2,1 %. Dans l'ensemble, environ 1,7 % de tous les cancers du sein et 2,8 % des cancers de l'ovaire à tout âge avant 70 ans surviennent chez des porteurs du gène BRCA1. Les études de l'IBCLC indiqueraient que dans 50 % des familles dont au moins quatre membres ont souffert d'un cancer du sein avant l'âge de 60 ans, et dans plus de 80 % des familles comptant des cancers à la fois du sein et de l'ovaire, les cancers sont dus au BRCA1¹⁷. Ces estimations sont plus faibles que des évaluations antérieures obtenues à partir d'un plus petit nombre de familles^18,19.

Les estimations plus directes proviennent de tests de détection de mutations génétiques chez des séries de patients (tableau 2). De nombreuses séries se basent sur des patients aiguillés vers des cliniques de génétique. Couch et coll.²⁰ ont produit un rapport sur les femmes aiguillées vers les centres d'évaluation dans l'est des États-Unis et qui n'étaient pas membres de grandes familles à cas multiples connues. On a découvert des mutations du BRCA1 chez 16 % des 169 femmes qui ont participé en raison de leurs antécédents familiaux, et chez 13 % des 94 femmes dont le cancer du sein avait été diagnostiqué avant l'âge de 40 ans. Les auteurs ont évalué les facteurs liés au portage du BRCA1 et établi une table de probabilités estimées. La prévalence des mutations du BRCA1 augmentait en présence des facteurs suivants : antécédents familiaux de cancers à la fois du sein et de l'ovaire, diagnostic à un âge moins avancé et ascendance juive ashkénaze. Elle ne variait pas cependant en fonction d'antécédents de cancers du sein bilatéraux ou du nombre de cancers du sein dans la famille. Il ressort donc que le dépistage chez les femmes dont même plusieurs parentes ont souffert d'un cancer du sein permettrait de détecter un faible nombre de cas (< 10 %), sauf si au moins une parente a eu un cancer du sein avant l'âge de 35 ans.

Dans une étude internationale récente menée auprès de 798 femmes venant de familles soupçonnées d'être à haut risque, Shattuck-Eidens et coll. ont rapporté que des mutations délétères ont été découvertes chez 12,8 % des sujets; les chercheurs ont utilisé une analyse séquentielle complète, et 50 nouvelles altérations génétiques ont été découvertes²¹. Les facteurs prédictifs de mutations du BRCA1 comprenaient entre autres le nombre de parents ayant souffert d'un cancer du sein ou de l'ovaire.

Les résultats des séries basées sur des populations présentent un intérêt particulier et tendent à produire des fréquences plus faibles de troubles génétiques. Dans une étude d'une série de 73 femmes hospitalisées chez lesquelles un cancer du sein avait été diagnostiqué avant l'âge de 32 ans dans la région de Boston, Krainer et coll.²² ont montré que seulement 2 femmes (2,7 %) possédaient des mutations du BRCA2, alors que 9 d'entre elles (12 %) possédaient des mutations du BRCA1. Si ces deux mutations affichent des prévalences semblables dans une population (comme c'est le cas chez les Juifs ashkénazes), de tels résultats montrent une pénétrance plus faible du BRCA2 comparativement au BRCA1, ce qui est conforme à d'autres résultats d'études révélant la présence de mutations du BRCA2 chez seulement 13 % des 75 parentes ayant eu un cancer du sein lorsque la liaison au BRCA1 a été exclue^12,23.

Langston et coll.²⁴ ont étudié 80 femmes identifiées grâce à un registre des cancers dans une population (État de Washington) et qui avaient eu un cancer du sein avant l'âge de 35 ans. En utilisant le séquençage de l'ADN, ils ont découvert que six femmes (8 %) présentaient des mutations du BRCA1, dont deux n'avaient aucun antécédent familial de cancer du sein ou de l'ovaire. Quatre autres femmes présentaient des variantes séquentielles de signification inconnue. Une autre étude effectuée à partir du même registre par Malone et coll. a révélé 6 % de mutations du BRCA1 dans 193 cas de cancer du sein avant l'âge de 35 ans, et 7 % de mutations dans 208 cas de cancer du sein avant l'âge de 45 ans lorsqu'une parente de premier degré avait également été atteinte²⁵. Dans l'étude sur les Juifs ashkénazes citée précédemment, Struewing et coll.¹⁶ ont découvert une prévalence de 14 % de mutations du BRCA1 ou du BRCA2 chez les sujets ayant souffert d'un cancer du sein ou de l'ovaire avant l'âge de 50 ans (tableau 2).

Fréquence de portage dans la population

Ford et coll.⁵ ont évalué la fréquence du gène BRCA1 en supposant que l'augmentation du risque de cancer de l'ovaire chez les parentes de premier degré des patientes atteintes d'un cancer du sein, et du risque de cancer du sein chez les parentes de premier degré des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, était toujours due au BRCA1 : cela donnait une fréquence du gène (f) de 0,0006, avec des limites de confiance à 95 % de 0,0002 et 0,001. La prévalence des mutations du BRCA1 dans la population générale est alors de 2f-f², ou à peu de chose près 2f = 0,0012, soit 1,2 cas pour 1 000 habitants. La prévalence semble similaire dans les études britanniques et américaines²⁶. Cependant dans l'étude mentionnée ci-dessus chez les Juifs ashkénazes, la prévalence des mutations du BRCA1 ou du BRCA2 était de 2,3 %¹⁶. La prévalence d'une mutation particulière, 185delAG, était de 0,9 % dans une population de Juifs ashkénazes aux États-Unis^16,27. Des programmes de dépistage visant cette communauté particulière ont été mis sur pied, malgré certaines réserves.

Cette fréquence élevée peut être due à un effet fondateur⁹, c'est-à-dire que la plupart des membres de la communauté seraient des descendants de quelques ancêtres fréquemment porteurs du gène. Des études exhaustives des mutations du BRCA1 et du BRCA2 dans différentes populations ont maintenant été publiées. Elles mettent en lumière des variations considérables dans la proportion de familles à haut risque présentant des mutations du BRCA1 et dans la fréquence de mutations particulières dans des groupes d'origine européenne, dues à des effets fondateurs²⁸, bien que certaines des variations observées puissent être dues à des facteurs de sélection liés à l'aiguillage et à la variation d'échantillonnage.

Par conséquent, il importe de réunir des données sur de nombreuses communautés de diverses origines ethniques au Canada. Certaines données sur les familles canadiennes-françaises ont été publiées^12,29. Dans des résumés récents, Wong et coll.³⁰ signalent que dans les communautés juives ashkénazes de Toronto et de Montréal, sur les 117 femmes ayant eu un cancer du sein avant l'âge de 65 ans, 10,3 % possédaient des mutations du BRCA1. Tonin et coll.³¹ ont évalué 94 familles canadiennes-françaises comptant des cas de cancer du sein chez les femmes avant l'âge de 65 ans, des cancers de l'ovaire ou des cancers du sein masculins; jusqu'ici, des mutations ont été détectées dans 34 familles (36 %), soit 19 cas de mutation du BRCA1 et 15 du BRCA2. Soixante-dix-neuf pour cent des familles présentant des mutations comptaient quatre cas ou plus de cancer du sein ou de l'ovaire.

Pour ce qui est d'autres groupes ethniques, il semble que les mutations du BRCA1 soient plus rares dans les familles japonaises³². En Islande, la plupart des familles comptant à la fois des cancers du sein et de l'ovaire sont associées au BRCA2 et à une mutation particulière, 999del5^33,34; ces familles peuvent également afficher un taux excessif de cancer du pancréas.

Autres gènes conférant un risque accru de cancer du sein

De nombreuses études ont démontré qu'environ 20 % des familles à haut risque comptant des cas multiples ne montrent à la suite de nombreux tests aucune liaison factorielle avec le BRCA1 ou le BRCA2^9,35. Cela pourrait s'expliquer par des mutations encore inconnues de ces gènes, mais il est vraisemblable que d'autres gènes (BRCA3, etc.) seront décelés chez certaines de ces familles. Une autre affection génétique à transmission dominante entraînant un risque accru de cancer du sein est le syndrome de Li et Fraumeni, lié au gène suppresseur p53, lequel pourrait expliquer jusqu'à 1 % des cancers du sein survenant avant l'âge de 35 ans^9,36. Parmi d'autres affections plus rares, citons la maladie de Cowden, une mutation des récepteurs androgéniques qui a été liée au cancer du sein masculin, et les gènes associés au cancer colorectal héréditaire sans polypose (HNPCC)⁹.

Plusieurs autres gènes sont raisonnablement fréquents, mais ont une faible pénétrance, c'est-à-dire que le risque de cancer du sein ou d'autres cancers ne sont que modérément accrus. Les cas hétérozygotes d'ataxie-télangiectasie (AT) courent un risque modérément accru de cancer du sein (risque relatif de 3,9 d'après une étude³⁷), ce qui donne un risque cumulé de quelque 20 % à 30 % avant l'âge de 70 ans. Vu qu'entre 0,5 % et 1 % de la population peut présenter ce facteur de risque génétique, celui-ci pourrait être à l'origine de 2 % à 8 % des cancers du sein dans la population. Il semblerait que les sujets présentant des mutations de p53 et d'AT pourraient être plus sensibles aux rayonnements ionisants et que les risques de cancer du sein chez les mères d'enfants souffrant d'AT (lesquels sont hétérozygotes pour ce gène) seraient accrus par l'exposition aux rayonnements^{38, 39}.

Le gène HRAS1 augmente le risque de cancer du sein de près de deux fois la normale; comme la fréquence de portage du gène se situe entre 5 % et 20 %, environ 3 % à 8  % de tous les cancers du sein pourraient être attribuables au HRAS1. Cette association pourrait être plus élevée chez les Noires et chez les porteuses de tumeurs dépourvues de récepteurs ostrogéniques (RE^-)⁴⁰. Les loci du métabolisme des substances cancérigènes encodent des enzymes actives dans le métabolisme du tabac, de l'alcool, des solvants industriels et des constituants alimentaires; on a rapporté des risques élevés de cancer du sein associés à des génotypes particuliers⁴⁰.

Effets interactifs des facteurs génétiques et environnementaux

Dans une étude cas-témoins du cancer du sein chez des sujets porteurs du BRCA1 ou du BRCA2, l'usage du tabac a été négativement associé au risque de cancer du sein, le rapport de cotes étant de 0,46 (intervalle de confiance à 95 % = 0,27-0,80) chez les sujets comptant quatre paquets/années d'usage⁴¹. Les auteurs de l'étude, coordonnée depuis Toronto, indiquent que l'effet anti-ostrogénique du tabac pourrait jouer un rôle. Antérieurement, l'usage du tabac dans la population générale semblait être un facteur de risque de cancer du sein postménopausique chez les acétylateurs lents, mais exercer un rôle protecteur chez les acétylateurs rapides, la différence étant liée au polymorphisme de la N-acétyltransférase 2⁴².

Dans une étude cas-témoins s'appuyant sur la Nurses' Health Study menée aux États-Unis, l'usage du tabac a été associé à un risque accru de cancer du sein chez les sujets possédant des variantes génotypiques du cytochrome P450 1A1, lequel influe sur l'activité de l'aryl-hydrocarbone-hydroxylase, ce qui indiquerait que l'usage du tabac pourrait jouer un rôle étiologique dans une population susceptible génétiquement⁴³.

Validité des tests de détection de la susceptibilité génétique

Comme c'est le cas avec d'autres épreuves de laboratoire, la capacité d'un test d'identifier correctement les sujets possédant une susceptibilité génétique (sa sensibilité) et les risques que les résultats du test soient positifs en l'absence d'une véritable susceptibilité génétique (taux de faux positifs, ou 1-spécificité) sont des paramètres importants. Ils ne peuvent être mesurés directement, vu que tous les sujets présentant une véritable susceptibilité génétique ne peuvent être identifiés, mais ils peuvent être présumés à partir d'études de couplage. Des tests plus simples d'utilisation courante peuvent être comparés avec des tests plus fouillés et détaillés (par exemple le séquençage de l'ADN) qui peuvent n'être utilisables que dans le cadre de recherches.

Pour le BRCA1, de nombreuses mutations spécifiques ont été déterminées⁴⁴; seul un dépistage fouillé et coûteux permettrait de déceler chacune d'entre elles et, dans une famille nouvellement étudiée, il existe de fortes chances de découvrir une mutation non reconnue auparavant. On a découvert dans certaines familles des indications très fortes de liaison au BRCA1, mais sans mutation déterminée, ce qui laisse croire que d'autres mutations demeurent à découvrir⁹. De toute évidence, la sensibilité du dépistage du BRCA1 est loin d'être parfaite. Un résultat négatif est cliniquement utile dans une famille où une mutation précise du BRCA1 a été établie, car l'incapacité de déceler une mutation chez un individu peut être interprétée comme un résultat négatif valable. Le dépistage basé sur une population n'est réalisable que pour des mutations précises, par exemple la mutation 185delAG du BRCA1 qui est fréquente chez les Juifs ashkénazes²⁷.

Un test négatif pour un gène tel que le BRCA1 chez un sujet appartenant à une famille à haut risque pourrait être dû à plusieurs facteurs possibles : une mutation n'a pas été détectée parce que le test utilisé n'a pas décelé cette mutation particulière; un autre gène connu était responsable; un autre gène, à déterminer, était responsable; le risque familial était dû à des gènes multiples de faible pénétrance; le caractère «familial» était dû à des facteurs de risques environnementaux communs, ou au hasard; ou il s'agissait d'un cas isolé, en dépit de l'appartenance à une famille à haut risque⁹. Un résultat faussement positif peut également être obtenu, étant donné que les tests sophistiqués peuvent démontrer des mutations (c.-à-d. des différences par rapport à la séquence génique normale) qui peuvent être sans lien avec un risque accru et peu significatives.

Une étude des différents types de tests génétiques auxquels on pourrait avoir recours dépasse le cadre du présent examen. Une bonne part de la littérature s'appuie sur des études de grande qualité menées dans des centres de recherche et utilisant des méthodes optimales telles que l'électrophorèse de confirmation sur gel sensible et le séquençage de l'ADN. Des tests plus simples et moins coûteux, par exemple le test des protéines tronquées, décèleront la grande majorité des mutations, mais les risques de faux négatif doivent être pris en considération au moment d'interpréter les résultats.

Interventions pour les sujets à haut risque

Le dépistage de la susceptibilité génétique au cancer repose sur l'hypothèse (souvent implicite) suivante : chez les individus identifiés comme porteurs de mutations, les cancers prévisibles peuvent être prévenus, ou les risques de morbidité et de mortalité peuvent être réduits par un diagnostic précoce résultant d'une surveillance. Comme dans toutes les questions concernant le dépistage des maladies chroniques, il faut disposer de preuves objectives de grande qualité pour démontrer les avantages nets du mode de dépistage; les meilleures sources viennent des essais randomisés basés sur une population, puisque les études de surveillance sont souvent sujettes à divers biais statistiques. Il n'existe pas d'essai randomisé pour déterminer la valeur du dépistage et d'une intervention visant précisément les personnes soumises à des tests de détection des marqueurs génétiques. Il y a lieu de se demander si les résultats des essais dans d'autres groupes, par exemple la population générale, peuvent être appliqués sans modification aux porteurs de mutations. Les essais, les études d'observation ainsi que la collecte systématique de données et le contrôle des résultats des interventions chez les porteurs de mutations constituent donc une priorité majeure.

Prise en charge clinique des porteurs du BRCA1 et du BRCA2 : surveillance du cancer du sein

Au nombre des modalités possibles de prise en charge clinique figurent le dépistage, la chirurgie préventive et la chimioprévention. Récemment (en 1997), le Cancer Genetics Studies Consortium (CGSC), un groupe multidisciplinaire aux États-Unis, a publié des déclarations ayant fait l'objet d'un consensus sur le traitement des porteurs de mutations des gènes BRCA⁴⁵. Le CGSC recommande un recours fréquent aux procédés de dépistage, dès le jeune âge, mais cette recommandation repose sur des preuves de classe 3 seulement (avis d'experts seulement) [tableau 3]. Comme il n'existe pas d'essai randomisé pour les porteurs de gènes ou d'autres groupes à haut risque, ces recommandations s'appuient sur l'extrapolation des résultats obtenus dans la population générale et supposent qu'un niveau de preuve plus faible est acceptable pour les sujets à risque plus élevé.

Par exemple, l'auto-examen des seins (AES) est recommandé par le CGSC en dépit du fait que les preuves de ses avantages s'appuient sur des études sujettes à certains biais de sélection; les résultats d'un essai non randomisé en Grande-Bretagne et d'essais randomisés effectués en Russie et en Chine indiqueraient un avantage nul^46-48. L'avantage apparent constaté dans les études d'observation s'expliquerait vraisemblablement par d'autres caractéristiques des femmes qui pratiquent l'AES plutôt que par l'examen lui-même, et tout avantage est susceptible d'être plus faible chez les femmes faisant l'objet d'autres contrôles étroits^49,50. Néanmoins, dans une étude cas-témoins faisant partie de l'essai randomisé canadien de dépistage du cancer du sein, on a établi une forte association entre le risque de cancer du sein fatal ou métastatique et la non-exécution d'éléments particuliers des méthodes d'auto-examen recommandées⁵¹.

Comme la qualité de l'examen clinique des seins est susceptible de varier considérablement, il est également difficile d'évaluer l'apport propre d'un tel examen. Les données de quatre essais randomisés comparant l'examen clinique accompagné d'une mammographie à la seule mammographie ont mis en évidence des taux de détection supérieurs et une meilleure sensibilité en utilisant les deux méthodes, bien que la mammographie à elle seule ait donné de meilleurs résultats que le simple examen clinique⁵².

Le dépistage mammographique du cancer du sein constitue l'intervention proposée la mieux justifiée pour les porteurs des gènes BRCA, puisque de nombreux essais randomisés ont signalé une réduction de la mortalité chez les femmes dans la population générale de plus de 50 ans⁵³. Toutefois, l'intérêt des mammographies chez les femmes de moins de 50 ans demeure une question fortement débattue^53,54. À un plus jeune âge, la sensibilité est plus faible, les avantages en matière de mortalité apparaissant plus tard et étant moindres. Bien que quelques analyses récentes révèlent effectivement une réduction de la mortalité fort utile même à un âge plus jeune^55,56, cette baisse pourrait être en grande partie attribuable au dépistage effectué après l'âge de 50 ans^54,57. On ne dispose d'aucune preuve des effets de la mammographie chez les femmes de moins de 40 ans. Les femmes possédant une susceptibilité génétique pourraient être plus sensibles aux rayonnements de la mammographie, mais il y a peu de chances que l'effet soit important⁵⁸.

Résultats du dépistage mammographique chez les femmes à haut risque

Les effets des antécédents familiaux de cancer du sein sur les résultats du dépistage mammographique ont été évalués chez 31 814 femmes sans symptômes âgées de 30 ans ou plus qui avaient subi un premier examen de dépistage entre 1985 et 1992 à San Francisco⁵⁹. Le taux de faux positifs augmentait d'environ 10 % chez les femmes de moins de 50 ans ayant des antécédents familiaux, mais le taux de détection de cancer augmentait encore davantage, ce qui conférait au dépistage une valeur prédictive plus élevée pour les sujets ayant des antécédents familiaux (8,3 %) que pour les autres (3,9 %). Chez les femmes de plus de 50 ans, la valeur prédictive du dépistage était de 19,6 % pour celles qui avaient des antécédents familiaux et de 13,5 % pour les autres. La sensibilité du dépistage mammographique, évaluée d'après le nombre de cancers survenus dans un intervalle de 13 mois après un test négatif, était beaucoup moins élevée pour les femmes de moins de 50 ans ayant des antécédents familiaux (69 %) que pour les femmes sans antécédents (88 %)⁶⁰. Cet effet n'était pas lié à la densité mammaire. Les auteurs en ont conclu que ce phénomène était dû à une croissance accélérée des tumeurs chez les femmes ayant des antécédents familiaux de cancer du sein, et ils ont recommandé un dépistage annuel pour ces femmes. Les antécédents familiaux sont demeurés sans effet chez les femmes de plus de 50 ans, la sensibilité étant de 95 % pour celles qui avaient des antécédents familiaux et de 93 % dans le cas contraire.

Surveillance d'autres cancers chez les porteurs de BRCA

Dans les cas de cancers de l'ovaire, il n'existe aucune preuve suffisante des avantages d'une technique de dépistage en particulier, bien que des essais soient en cours dans la population générale^61-63. Le CGSC recommande une échographie avec Doppler couleur et dépistage du CA-125 à tous les douze ou six mois à l'âge de 25 ou 35 ans, ici encore uniquement d'après l'avis d'experts⁴⁵.

Les porteurs de BRCA semblent courir un risque modérément accru de cancers de la prostate ou du côlon (voir plus haut). Pour ce qui est du cancer de la prostate, le CGSC recommande uniquement d'informer les patients au sujet des options à envisager, vu l'absence de données sur les avantages du dépistage de cette maladie^64-66. La recommandation touchant le cancer du côlon est la même que celle qui s'adresse à la population générale⁶⁷ : une recherche annuelle du sang occulte dans les selles et une sigmoïdoscopie à sonde flexible tous les 3 à 5 ans à partir de l'âge de 50 ans, cette recommandation s'appuyant sur les résultats d'essais randomisés^68-70 et d'études cas-témoins^71,72.

Chirurgie préventive

Pour les sujets à très haut risque de cancer, la chirurgie préventive permettra d'enlever l'organe cible de manière à prévenir l'apparition du cancer. Une telle opération est aussi (et parfois plus) importante que celle qui est nécessaire pour traiter un cancer éventuel, et elle sera pratiquée bien des années plus tôt. Comme bon nombre des porteurs de mutations échapperont à la maladie ou mourront d'autres causes, certaines opérations préventives s'avéreront inutiles. Qui plus est, étant donné qu'on ne peut enlever tous les tissus intéressés et comme les risques de plusieurs cancers peuvent être accrus chez les porteurs de mutations, la protection apportée par la chirurgie ne sera que partielle.

Le CGSC ne fait aucune recommandation pour ou contre la mastectomie prophylactique ou l'ablation des ovaires. On a observé des cancers du sein chez des femmes qui avaient subi une mastectomie préventive; en effet, il peut toujours y avoir du tissu mammaire résiduel, et le tissu mammaire peut aussi être présent dans d'autres sites^73-75.

Une conférence de concertation des National Institutes of Health (NIH)⁶³ a recommandé de proposer aux femmes dont deux parentes ou plus avaient souffert d'un cancer de l'ovaire, une ovariectomie à la fin de leur période fertile ou à l'âge de 35 ans. L'ovariectomie protégera contre le cancer de l'ovaire et pourra également diminuer les risques de cancer du sein. Toutefois, ces avantages doivent être comparés aux inconvénients que comportent une ménopause chirurgicale précoce, aux risques probablement accrus d'ostéoporose et de maladie cardio-vasculaire et aux effets de toute hormonothérapie utilisée.

Schrag et coll.⁷⁶ ont fait état d'une analyse de décision en chaîne de la mastectomie et de l'ovariectomie chez les porteurs de mutations. Ils ont utilisé trois niveaux de risque de cancer (pénétrance) : les risques fondés sur les analyses factorielles des familles à haut risque étaient les plus élevés^5,14, les autres étant les risques estimés et la limite de confiance à 95 % plus faible rapportée par Struewing et coll¹⁶. L'analyse de Schrag se fondait sur l'hypothèse d'une réduction de 85 % des risques de cancer du sein à la suite d'une mastectomie prophylactique et d'une réduction de 50 % des risques de cancer de l'ovaire après une ovariectomie. Ils ont supposé que ces interventions n'avaient aucun effet sur des pathologies autres que le cancer telles qu'une cardiopathie et que l'hormonothérapie substitutive n'avait pas non plus d'effet.

Les principaux résultats de l'analyse de Schrag⁷⁶ établissent que le gain sur le plan de l'espérance de vie résultant d'une mastectomie prophylactique chez les porteuses de mutations est important si l'opération a lieu avant l'âge de 40 ans et que l'ovariectomie peut être retardée sans danger accru jusqu'à cet âge. Les bienfaits estimés dans le cas d'une porteuse de mutation âgée de 35 ans sont comparables aux avantages d'une réduction de l'hypercholestérolémie et sont supérieurs à ceux associés à l'abandon de l'usage du tabac ou aux avantages d'une chimiothérapie adjuvante après un diagnostic de cancer du sein. Toutefois, cette analyse de décision n'a pas tenu compte de la qualité de vie. Dans une analyse de décision intégrant des mesures d'utilité des années-personnes sans invalidité et utilisant des méthodes du time trade-off⁷⁷, on a pu démontrer que la chirurgie préventive était avantageuse comparativement à la surveillance pour ce qui était des années de vie sauvées, mais non pour les années sans invalidité.

La chimioprévention : le tamoxifène

Une autre option pour les femmes à haut risque est la prévention du cancer du sein à l'aide d'interventions hormonales ou autres. Le tamoxifène, un anti-ostrogénique, a semblé réduire le risque de cancer du sein de 49 % dans un essai randomisé comportant un suivi de femmes à haut risque de cancer du sein pendant 69 mois et adoptant les critères suivants : âge supérieur à 60 ans, âge entre 35 et 59 ans avec risque élevé suivant le modèle de prédiction de Gail et coll.⁷⁸ ou antécédents de carcinome lobulaire in situ. Toutes les réductions ont été observées dans le cas de tumeurs possédant des récepteurs d'ostrogènes. Ces femmes n'ont montré aucun changement relativement à l'incidence de la cardiopathie ischémique, mais on a observé une hausse de l'incidence du cancer endométrial⁷⁹. Cette étude, le US National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABBP), a donc pris fin au début d'avril 1998; les effets du tamoxifène sur la mortalité ne pourront pas ainsi être évalués.

Toutefois, deux essais, l'un en Grande-Bretagne et l'autre en Italie, du tamoxifène chez des femmes à haut risque n'ont ni l'un ni l'autre montré une quelconque réduction de l'incidence du cancer du sein^80,81. Ces études européennes étaient cependant de moindre envergure et l'étude italienne a connu des problèmes d'observance; par conséquent, un plus long suivi pour recueillir des données sur la mortalité s'impose⁸². Le tamoxifène a été approuvé par la FDA (Food and Drug Administration) des États-Unis pour la réduction de l'incidence à court terme du cancer du sein chez les femmes à haut risque, mais la FDA n'a pas approuvé une mise en marché plus vaste à des fins de prévention du cancer du sein⁸³. Bien qu'on ait examiné divers autres agents chimioprophylactiques pour les cancers du sein et autres, on ne dispose pas pour l'instant de résultats d'essais randomisés comparables pour aucun d'entre eux⁸⁴.

Pronostic du cancer chez les porteurs de mutations

Une étude menée à Seattle a mis en évidence de meilleurs taux de survie chez les patientes atteintes d'un cancer du sein âgées de 21 à 45 ans comptant un cas parmi leurs parentes du premier degré, comparativement à des femmes n'ayant pas d'antécédents familiaux, après correction pour tenir compte du stade de la maladie, des antécédents mammographiques et d'autres importants facteurs de confusion⁸⁵. Dans une petite étude menée en Écosse, 35 patientes atteintes de cancer du sein possédant le gène BRCA1 ont connu des taux de survie supérieurs aux attentes⁸⁶. Toutefois, d'autres études ont fait état de pronostics comparables ou plus péjoratifs chez les porteuses de mutations^34,87. Une étude canadienne menée auprès de 117 femmes juives ashkénazes ayant eu un cancer du sein avant l'âge de 65 ans (dont 10 % possédaient des mutations du BRCA1)³⁰ et une série de patientes atteintes du cancer du sein âgées de moins de 36 ans en France (dont 15 étaient porteuses du BRCA1)⁸⁸ ont toutes deux montré que le pronostic était plus péjoratif chez les porteuses du BRCA1. La pathologie du cancer du sein, évaluée dans une large série par l'IBCLC, diffère à plusieurs égards chez les porteuses du BRCA1 et du BRCA2⁸⁹, bien que l'effet pronostique global de ces différences demeure mal connu. Dans une petite série de femmes juives ashkénazes, les porteuses du BRCA1 étaient moins souvent porteuses de tumeurs RE⁺ et présentaient un grade nucléaire plus élevé, ce qui laisse craindre un pronostic moins favorable⁹⁰.

Discussion

Les études récentes basées sur une population indiquent que les risques de cancer chez les porteurs de mutations génétiques sont substantiellement moins élevés que le laissaient croire des études plus anciennes basées sur certaines familles à cas multiples. La fréquence des mutations dans une série de patients atteints de cancer est également plus faible dans les études plus récentes basées sur une population. Il faut de nouvelles données empiriques sur les risques chez les porteurs qui échapperont aux biais statistiques des recherches menées auprès de familles à cas multiples choisies. On a également besoin d'informations sur les résultats des tests, vu le nombre croissant de tests et les modifications des critères d'aiguillage en la matière. Les aspects techniques du dépistage génétique évoluent rapidement. Par conséquent, la sensibilité des tests acceptables pour le dépistage systématique par rapport à celle des procédés optimaux, doit être évaluée dans la pratique courante. En outre, les répercussions des tests pour ce qui est des mutations nouvellement confirmées de gènes connus et des marqueurs génétiques récemment découverts devront faire l'objet d'une évaluation continue.

Les lignes directrices touchant la prise en charge clinique des porteurs de mutations s'appuient en grande mesure sur des estimations des risques plus anciennes, lesquelles sont susceptibles d'être trop élevées. Aucune des interventions recommandées auprès des porteurs de mutations ne s'appuie sur des résultats d'essais randomisés, contrairement à ce qu'on estime habituellement essentiel, ou du moins hautement souhaitable, pour justifier des interventions auprès de la population générale ou en thérapie individuelle⁹¹. En fait, en ce qui a trait à plusieurs des recommandations du CGSC, les données les plus fiables montrent qu'il est peu probable que des groupes dans la population générale en tirent un avantage net. Les recommandations du CGSC sont faites en fonction de ce qui est indiqué «dans le meilleur des cas» : on présume que, même si les preuves des avantages sont faibles, le recours à tous ces modes est justifié pour les femmes à haut risque. Si un mode de dépistage est efficace, le rapport net entre les avantages et les torts sera plus élevé chez les sujets à haut risque; toutefois, s'il est inefficace, les risques tant de faux positifs que de faux négatifs sera plus élevé chez les patients à haut risque que dans la population générale.

Le rapport du CGSC ne comprend aucune analyse de la forte probabilité des faux positifs résultant de l'utilisation simultanée de toutes les méthodes de dépistage ni des séquelles à la fois physiques et psychologiques éventuelles. Or, il se peut que le fait d'apprendre qu'elle est à haut risque engendre chez une personne des inquiétudes telles que des examens plus poussés et des résultats faussement positifs ne pourront les accroître; des examens supplémentaires de ces aspects s'imposent cependant. Bien sûr, il est essentiel de prendre en considération toute recommandation, surtout en ce qui a trait à un juste consentement éclairé. L'incertitude au sujet des avantages de la surveillance semble susciter relativement peu d'intérêt dans la littérature sur le dépistage génétique. Les directives actuelles en matière de prise en charge accordent peu d'attention aux évaluations des coûts et coûts-avantages ou aux questions touchant la qualité de vie.

Remerciements

Ce document s'appuie sur un rapport d'abord rédigé par le Bureau du cancer, Laboratoire de lutte contre la maladie, Santé Canada, en vertu du contrat 502-8082 et du projet 502-0205.

Nous tenons à remercier Don Wigle, Christina Mills et Janet Beauvais du Laboratoire de lutte contre la maladie; Ian McDowell, Fay Draper et Mariella Pica de l'Université d'Ottawa; Richard Gallagher, Ivo Olivotto, Karen Panabaker et Mary McCullum de la British Columbia Cancer Agency; Jean-François Boivin et Renaldo Battista de l'Université McGill; Nancy Quattrocchi et Hussein Noorani de l'Office canadien de coordination de l'évaluation des technologies de la santé; et Steven Narod de l'Université de Toronto, pour des échanges stimulants et leur aide pratique dans la rédaction de ce rapport. Nous remercions également chacun de nos correcteurs.

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Références de l'auteur
J. Mark Elwood, Department of Preventive and Social Medicine, University of Otago, PO Box 913, Dunedin, New Zealand; Télécopieur : 64-3-4797164; Courriel : melwood@gandalf.otago.ac.nz

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