Son histoire est marquée par plusieurs événements : exploration, colonisation française, guerres internationales, etc. En 1604, Pierre Dugua de Mons et Samuel de Champlain en explorent le littoral, étudiant les conditions et les possibilités d'un établissement. Ils remarquent que la rivière a trois branches, formant ainsi une croix irrégulière. Une île s'y trouve également. De Mons et Champlain les nomment alors (rivière et île) Sainte-Croix.

C'est à partir de 1621 que la rivière sert de frontière politique et détermine la limite entre les colonies anglaise et acadienne. Elle est au coeur des nombreuses rivalités et ce n'est qu'avec la fin de la guerre de l'Indépendance américaine et la signature du traité de Paris que la rivière Sainte-Croix devient définitivement partie prenante de la frontière canado-américaine. Mais les chicanes continuent : en 1797 les Américains réclament la rivière comme faisant complètement partie de leur territoire.

Heureusement, les vieilles rancoeurs du passé n'ont pas affecté le travail de conservation et de mise en valeur de la rivière Sainte-Croix entrepris par le Canada et les États-Unis. En effet, en 1982, elle a été tout d'abord désignée « voie navigable récréative » par le gouvernement du Nouveau-Brunswick puisqu'elle offre différentes possibilité récréatives. Au cours de la même année, le département de Conservation du Maine ainsi que le U.S. National Parks Service ont effectué une étude sur les ressources fluviales du Maine dans laquelle la rivière Sainte-Croix a été classée dans la catégorie « A ». Ainsi, en étant considérée frontière international, elle mérite la reconnaissance et une attention toute particulière de la part des deux gouvernements.

Il est très important de conserver et de protéger la rivière Sainte-Croix puisqu'elle renferme de magnifiques exemples de l'histoire géologique et naturelle du Canada, d'excellentes possibilités pour le camping, l'aventure et l'observation de la nature. De plus, elle offre aux amateurs d'histoire des sites archéologiques et patrimoniaux témoignant de la contribution des peuples amérindiens et du passage des premiers Européens en terre nord-américaine au cours du XVIe et XVIIe siècles. Dans la région de la baie de Passamaquoddy, les vastes marais, les grands lacs, les estuaires rocheux ainsi que les plaines inondables permettent à de nombreuses espèces de plantes rares (lobélie du cardinal, airelle en corymbe et viornes, etc.) et d'animaux (aigle à tête blanche, aigle-pêcheur, saumon des lacs, achigan à petite bouche, etc.) d'y élire domicile. Elle est donc un véritable paradis tant pour les amateurs de sports et de pêche que pour les amants de la nature ou de l'histoire.