En 1935, il enseigne à l'Ontario College of Art, dont il devient le directeur du département de la peinture murale jusqu'en 1938, date à laquelle il accepte un poste de conférencier au département des beaux-arts de l'Université de Toronto. Il continuera d'enseigner à l'Ontario College of Art et sera invité à donner des cours au Banff School of Fine Art. Nommé professeur agrégé au département des arts et d'archéologie de l'Université de Toronto en 1940, il y enseignera pendant vingt ans.

En 1943, Comfort participe à l'effort de guerre et s'enrôle comme artiste de guerre. D'abord posté dans le sud de l'Angleterre, il accompagne la 1^ère Division d'infanterie canadienne durant la campagne d'Italie. Il consignera sur toile les sanglantes batailles d'Ortona et de la vallée du Liri. Il retourne au Royaume-Uni en août 1944, puis sera envoyé pendant quelques semaines dans le nord-ouest de l'Europe en 1945. Il est démobilisé en 1946. Il décrivit son expérience de la guerre dans son ouvrage Artists at War, publié en 1956.

Comfort cumule les fonctions au sein de plusieurs organismes voués à la promotion de l'art. Citons entre autres la Ontario Society of Artists, la Société canadienne des arts graphiques, le Canadian Group of Painters, la Fédération des artistes canadiens et l'Académie royale des arts du Canada, dont il est le président de 1957 à 1960. À cette dernière date, il est nommé directeur de la Galerie nationale du Canada, poste qu’il quittera en 1965 pour se consacrer pleinement à la peinture.

Comfort est surtout connu pour ses décorations murales (notamment celle du pavillon canadien à l'Exposition de Paris en 1937, celle de l'édifice de la Bibliothèque nationale et des Archives nationales à Ottawa, et celle de la Gare centrale de Montréal) et ses portraits (ceux entre autres des gouverneurs généraux Athlone, Vanier et Michener). On apprécie également ses toiles de guerre, ses paysages à l'huile et à l'aquarelle.

Charles Comfort est décédé à Ottawa le 5 juillet 1994. En reconnaissance de son œuvre, l'Université Mount Allison et le Collège militaire royal du Canada lui ont décerné des diplômes honorifiques; il avait été nommé Fellow de la Royal Society of Arts de Londres et fait Officier de l'Ordre du Canada en 1972.