An animal model of benign bile-duct stricture, sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma and the role of epidermal growth factor receptor in ductal proliferation

Rona E. Cheifetz, MD;~ Noelle L. Davis, MD, FRCSC;* David A. Owen, MD, FRCPath, FRCPC#

Canadian Journal of Surgery 1996; 39: 193-197

From the *Department of Surgery and #Department of Pathology, University of British Columbia, Vancouver, BC

~Winner of the 1995 MacLean-Mueller Prize for the best manuscript written by a resident or fellow from a specialty program affiliated with one of the sponsoring organizations of the Canadian Journal of Surgery

Paper reprints of the full text may be obtained from: Dr. Rona E. Cheifetz, c/o Department of Surgery, Faculty of Medicine, 910 West 10th Ave., 3rd Floor, Vancouver BC V5Z 4E3

Abstract

Objective: To adapt an animal model of benign bile-duct stricture, sclerosing cholangitis and cholangiocarcinoma in order to determine if the expression of epidermal growth factor receptor (EGFr) could be used to differentiate these lesions.
Design: A prospective control study with blinded interpretation of liver biopsy histology and immunohistochemical staining as the criterion standards.
Setting: A university-affiliated research centre.
Subjects: Male Syrian Golden hamsters (40 for benign duct stricture, 29 for sclerosing cholangitis and 27 for cholangiocarcinoma).
Interventions: Ligation of the common bile duct with 6-0 catgut for benign duct stricture; injection of the biliary tree with 0.15 mL of formalin for sclerosing cholangitis; and weekly subcutaneous injections of 500 mg/kg of di-isopropanolnitrosamine for 10 weeks followed by ligation of the common bile duct with 6-0 catgut for cholangiocarcinoma. Routine histologic preparation of liver biopsies obtained at autopsy 10 weeks postoperatively then immunohistochemical staining of specimens for EGFr.
Main Outcome Measures: The development of benign or atypical biliary ductal proliferation, including adenoma and carcinoma formation. The presence or absence of immunohistochemical staining for EGFr.
Results: Benign ductal proliferation without atypia was seen in 15 of 21 animals in the bile-duct-stricture group that were sacrificed, in 15 of 24 animals in the sclerosing cholangitis group and in 17 of 18 animals in the cholangiocarcinoma group. Atypical proliferation was seen in 13 of 18 animals with cholangiocarcinoma but not in the other two groups. The differential occurrence of atypical ductal proliferation was statistically significant (p < 0.00001) for both groups. No evidence of EGFr expression was found in any group.
Conclusion: Although the animal model was valid histologically for comparing benign and malignant biliary disease, EGFr does not play a role in biliary ductal proliferation and so cannot be used to differentiate between benign and malignant lesions.

Résumé

Objectif : Adapter un modèle animal de rétrécissement bénin du canal cholédoque, de cholangite sclérosante et de carcinome cholangiocellulaire afin de déterminer si l'on peut utiliser l'expression du récepteur du facteur de croissance épidermique (rFCE) pour différencier ces lésions.
Conception : Étude contrôlée prospective et interprétation à l'insu de l'histologie d'une biopsie du foie et d'une coloration immunohistochimique comme normes critérielles.
Contexte : Centre de recherches affilié à une université.
Sujets : Hamsters dorés syriens mâles (40 pour le rétrécissement bénin du canal cholédoque, 29 pour la cholangite sclérosante et 27 pour le carcinome cholangiocellulaire).
Interventions : Ligature du canal cholédoque avec du catgut 6-0 pour rétrécissement bénin du cholédoque, injection dans l'arbre biliaire de 0,15 mL de formaline pour la cholangite sclérosante, et injections sous-cutanées hebdomadaires de 500 mg/kg de di-isopropanolnitrosamine pendant 10 semaines, suivies d'une ligature du canal cholédoque avec du catgut 6-0 pour le carcinome cholangiocellulaire. Préparation histologique routinière de biopsies du foie prélevées à l'autopsie 10 semaines après l'intervention, suivie d'une coloration immunohistochimique de spécimens pour le rFCE. Principales mesures des résultats : L'apparition, dans le canal biliaire, d'une prolifération bénigne ou atypique, y compris l'apparition d'adénomes et de carcinomes. La présence ou l'absence de coloration immunohistochimique pour le rFCE.
Résultats : On a constaté l'apparition dans le canal d'une prolifération bénigne sans atypie chez 15 des 21 animaux soumis à un rétrécissement du canal biliaire qui ont été sacrifiés, chez 15 des 24 animaux atteints de cholangite sclérosante et chez 17 des 18 sujets atteints de carcinome cholangiocellulaire. On a constaté une prolifération atypique chez 13 des 18 animaux atteints de carcinome cholangiocellulaire, mais non chez les sujets des deux autres groupes. L'occurrence différentielle de prolifération atypique dans le canal était significative sur le plan statistique (p < 0,00001) dans les deux groupes. On n'a trouvé dans aucun groupe d'indication d'expression du rFCE.
Conclusion : Même si le modèle animal était valide sur le plan histologique pour la comparaison d'affections biliaires bénignes et malignes, le rFCE ne joue pas un rôle dans la prolifération dans les canaux biliaires et ne peut donc servir à différencier des lésions bénignes de lésions malignes.

| CJS: June 1996 / JCC : juin 1996 |
| Laboratory research / Recherche en laboratoire |

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