La tuberculose: La résistance aux antituberculeux au Canada - 2007

PDF Version 1,2 MB, 36 pages

Cat. HP37-4/2007F-PDF ISBN 978-0-662-08336-8

Pour obtenir plus d’information concernant ce rapport ou d’autres rapports connexes ou recevoir d’autres exemplaires, veuillez communiquer avec nous à :

Lutte antituberculeuse
Division des infections acquises dans la collectivité
Centre de la lutte contre les maladies transmissibles et les infections
Direction générale des maladies infectieuses et des mesures d'urgenc
Agence de la santé publique du Canada
100 promenade Eglantine, Immeuble Santé Canada I.A. 0603B, Pré Tunney
Ottawa (ON) K1A 0K9

Adresse postale interne : 0603B
Téléphone : 613-941-0238
Télécopieur : 613-946-3902
COURRIEL : TB_1@ phac-aspc.gc.ca

Ce rapport est également accessible à l’adresse Internet suivante :

http://www.phac-aspc.gc.ca/tbpc-latb/surv_f.html

Remerciements

La Section de la lutte antituberculeuse aimerait remercier les membres du Réseau technique canadien des laboratoires de tuberculose ainsi que leurs équipes de leur contribution et de leur participation au Système canadien de surveillance des laboratoires de tuberculose (SCSLT).

Table des matières

• INTRODUCTION
• MÉTHODOLOGIE
• RÉSULTATS
• ANALYSE
• LIMITES
• CONCLUSIONS
• RÉFÉRENCES
• FIGURES
  • Figure 1. Résistance aux antituberculeux déclarée au Canada par province/territoire – 2007
  • Figure 2 : Isolats de Mycobacterium tuberculosis déclarés au Canada par province/territoire – 2007
  • Figure 3. Profil général de résistance aux antituberculeux déclarée au Canada – 2007
  • Figure 4. Résistance aux antituberculeux déclarée au Canada par type de médicaments – 2007
  • Figure 5. Proportion des isolats testés qui présentent une résistance quelconque, selon le type de médicaments, au Canada – 1998-2007
  • Figure 6. Profil général de résistance aux antituberculeux déclarée au Canada – Taux de résistance : 1998-2007
• TABLEAUX
  • Tableau 1. Profil général de résistance aux antituberculeux déclarée au Canada – 1998-2007
  • Tableau 2. Isolats de Mycobacterium tuberculosis déclarés par province/territoire « déclarant » et « d’origine », Canada – 2007
  • Tableau 3. Isolats multirésistants déclarés par province/territoire, Canada – 2007
  • Tableau 4. Résistance aux antituberculeux déclarée selon le sexe et le groupe d’âge, Canada – 2007
  • Tableau 5. Résultats déclarés des épreuves systématiques de sensibilité des isolats de Mycobacterium tuberculosis, Alberta – 1998-2007
  • Tableau 6. Résultats déclarés des épreuves systématiques de sensibilité des isolats de Mycobacterium tuberculosis, Colombie-Britannique – 1998-2007
  • Tableau 7. Résultats déclarés des épreuves systématiques de sensibilité des isolats de Mycobacterium tuberculosis, Manitoba – 1998-2007
  • Tableau 8. Résultats déclarés des épreuves systématiques de sensibilité des isolats de Mycobacterium tuberculosis, Nouveau-Brunswick – 1998-2007
  • Tableau 9. Résultats déclarés des épreuves systématiques de sensibilité des isolats de Mycobacterium tuberculosis, Terre-Neuve-et-Labrador – 1998-2007
  • Tableau 10. Résultats déclarés des épreuves systématiques de sensibilité des isolats de Mycobacterium tuberculosis, Territoires du Nord-Ouest – 1998-2007
  • Tableau 11. Résultats déclarés des épreuves systématiques de sensibilité des isolats de Mycobacterium tuberculosis, Nouvelle-Écosse – 1998-2007
  • Tableau 12. Résultats déclarés des épreuves systématiques de sensibilité des isolats de Mycobacterium tuberculosis, Nunavut – 1998-2007
  • Tableau 13. Résultats déclarés des épreuves systématiques de sensibilité des isolats de Mycobacterium tuberculosis, Ontario – 1998-2007
  • Tableau 14. Résultats déclarés des épreuves systématiques de sensibilité des isolats de Mycobacterium tuberculosis, Île-du-Prince-Édouard – 1998-2007
  • Tableau 15. Résultats déclarés des épreuves systématiques de sensibilité des isolats de Mycobacterium tuberculosis, Québec – 1998-2007
  • Tableau 16. Résultats déclarés des épreuves systématiques de sensibilité des isolats de Mycobacterium tuberculosis, Saskatchewan – 1998-2007
  • Tableau 17. Résultats déclarés des épreuves systématiques de sensibilité des isolats de Mycobacterium tuberculosis, Yukon – 1998-2007
• ANNEXES
  • Annexe 1 – Laboratoires participant au Système canadien de surveillance des laboratoires de tuberculose (SCSLT)
  • Annexe 2 – Rapport sur la sensibilité des souches du complexe Mycobacterium tuberculosis aux antimicrobiens

INTRODUCTION

Les souches de bacilles tuberculeux pharmacorésistants menacent grandement de saper les efforts de lutte contre la tuberculose (TB). Bien que la TB pharmacorésistante n’ait pas encore été reconnue comme un important problème de santé au Canada, elle constitue un risque bien réel du fait que les voyages internationaux sont plus faciles et plus fréquents. Pour contrer cette menace, la Section de la lutte antituberculeuse (LATB), en collaboration avec le Réseau technique canadien des laboratoires de tuberculose (RTCLT) (voir annexe 1) et les laboratoires participants (qui représentent toutes les provinces et tous les territoires), a créé le Système canadien de surveillance des laboratoires de tuberculose (SCSLT) pour surveiller les profils de résistance aux antituberculeux au Canada.

Chaque année, les laboratoires transmettent à la LATB les résultats des épreuves de sensibilité aux antituberculeux subies par tous les patients positifs à la culture ou porteurs de bacilles isolés dans un autre laboratoire, au cours de l’année civile précédente. La LATB produit par la suite le présent rapport annuel.

MÉTHODOLOGIE

La LATB tient à jour le SCSLT, qui contient les résultats des épreuves de sensibilité aux médicaments de Mycobacterium tuberculosis (MTB) et d’autres espèces de bacilles tuberculeux (M. africanum, M. canetti, M. caprae, M. microti, M. pinnipedii ou M. bovis). Il recueille également des données sur les isolats du complexe MTB (CMTB), les laboratoires identifiant les isolats soit au niveau du complexe MTB ou au niveau de l’espèce. Les données sur les isolats de la souche BCG de Mycobacterium bovis sont incluses dans le SCSLT, mais sont exclues du présent rapport. M. bovis (BCG) est intrinsèquement résistant au pyrazinamide (PZA), et l’identité de la majorité des isolats peut être déduite à partir des antécédents récents de vaccination.

La collecte des données est effectuée au moyen d’un formulaire de déclaration standard rempli manuellement (annexe 2) ou transmis électroniquement. Au nombre des renseignements recueillis figurent le sexe, l’année de naissance, la province ou le territoire d’origine de l’échantillon, la province ou le territoire où les tests ont été effectués et les résultats des épreuves de sensibilité. Certaines provinces effectuent des épreuves de sensibilité pour le compte d’autres provinces/territoires. La Colombie Britannique teste les isolats de la Colombie Britannique et du Yukon; l’Alberta teste ceux de l’Alberta, des Territoires du Nord Ouest et du Nunavut, alors que la Nouvelle Écosse teste les isolats de la Nouvelle Écosse et de l’Île du Prince Édouard. Toutes les autres provinces ne communiquent que les résultats des épreuves de sensibilité réalisées sur leurs propres isolats.

On s’efforce par tous les moyens d’éliminer les résultats d’échantillons en double, c. à d. les résultats provenant de deux échantillons prélevés chez la même personne. Lorsqu’on découvre un dossier en double, seuls les résultats les plus récents des épreuves de sensibilité pour un patient donné sont inclus aux fins de l’analyse.

Le rapport présente les résultats des tests systématiques de détection de la résistance aux antituberculeux majeurs, habituellement l’isoniazide (INH), la rifampicine (RMP), le pyrazinamide (PZA) et l’éthambutol (EMB). Bien que la streptomycine (SM) ait été reclassée en 2005 parmi les antituberculeux mineurs au Canada, les résultats pour la streptomycine continueront d’être communiqués de la même manière par les provinces et les territoires qui effectuent des contrôles systématiques de la résistance à la SM. Les isolats ne font pas tous non plus l’objet d’un test de détection de la résistance à tous les médicaments. Par exemple, certaines provinces n’évaluent pas systématiquement la résistance au PZA. La proportion d’isolats qui présentent une résistance à un médicament donné correspond donc au nombre d’isolats résistants au médicament par rapport au nombre total d’isolats dont la sensibilité à ce médicament particulier a été évaluée.

Différents profils de résistance sont décrits dans le présent rapport : a) la monorésistance, c. à d. la résistance à un des antituberculeux majeurs (INH, RMP, EMB ou PZA); b) la polyrésistance, définie comme la résistance à deux antituberculeux majeurs ou plus en excluant l’association isoniazide rifampicine; c) la tuberculose multirésistante (TB MR), soit la résistance à au moins l’isoniazide et la rifampicine; et enfin d) la TB ultrarésistante (TB UR), définie comme la résistance à au moins la rifampicine et l’isoniazide associée à une résistance à une fluoroquinolone et à au moins un des trois antituberculeux mineurs injectables (amikacine, capréomycine et kanamycine).

Dans le passé, les résultats concernant les antituberculeux mineurs étaient transmis à la LATB seulement par certaines provinces ou certains territoires. À partir de 2007, une déclaration plus complète des résultats des épreuves de sensibilité aux antituberculeux mineurs a été effectuée, mais seulement dans le cas des isolats identifiés comme étant des souches de TB MR. Les tests réalisés pour les antituberculeux mineurs varient d’une province et d’un territoire à l’autre, mais portent habituellement sur l’amikacine ou la kanamycine, la capréomycine, la clofazimine, l’éthionamide, l’ofloxacine, l’acide para aminosalicylique et la rifabutine.

Avant 2007, les résultats pour tous les échantillons reçus dans les laboratoires entre le 1er janvier et le 31 décembre étaient inclus dans le rapport annuel. Cette pratique entraînait cependant des retards dans la communication des résultats des échantillons reçus au laboratoire à la fin de décembre mais cultivés uniquement en janvier ou au début de février. À compter de 2007, les données pour toute culture positive ou tout isolat reçu par un laboratoire en date du 31 décembre seront soumises et comptabilisées pour cette année civile; autrement, le résultat sera consigné pour l’année suivante. Par exemple, si un échantillon est reçu le 20 décembre 2007 et si la culture se révèle positive uniquement en janvier 2008, l’isolat sera considéré comme un échantillon de 2008. La majorité des résultats seront donc disponibles le 31 janvier de l’année suivante. Au départ, on observera peut être une diminution un peu plus importante que prévue dans le nombre d’isolats signalés entre 2006 et 2007. Cette différence devrait disparaître en 2008.

Les laboratoires évaluent systématiquement la sensibilité de MTB ou du MTBC aux antituberculeux majeurs au moyen soit de la méthode radiométrique des proportions BactecMD 460 ou de la méthode fluorométrique non radiométrique MGIT^MD 960. Le Nouveau Brunswick, Terre Neuve et Labrador, la Nouvelle Écosse, l’Ontario et la Saskatchewan ont recours à la méthode MGIT^MD 960. Tous les autres territoires ou provinces se servent de la méthode BactecMD 460. Quatre laboratoires ont testé des antituberculeux mineurs : l’Alberta, l’Ontario, le Québec et le Centre national de référence en mycobactériologie (CNRM) au Manitoba. On trouvera au tableau A la liste des antituberculeux majeurs et mineurs et les concentrations critiques en mg/L utilisées par les laboratoires participants.

Tableau A : Concentrations critiques pour les épreuves de sensibilité aux antituberculeux

Antituberculeux majeurs
Antituberculeux	Concentrations critiques* (mg/L)		Commentaires
	BACTECMD460	MGITMD 960**
Isoniazide (INH)	0,1	0,1	Lorsqu’on détecte une résistance à l’INH à la concentration de 0,1 mg/L, les tests sont répétés avec 0,4 mg/L d’INH pour déterminer le niveau de résistance; malgré tout, l’isolat sera identifié comme résistant avec la valeur seuil de 0,1 mg/L.
Rifampicine (RMP)	2,0	1,0
Éthambutol (EMB)	2,5	5,0
Pyrazinamide (PZA)	100,0	100,0	Des épreuves ne sont pas systématiquement effectuées pour les isolats de la Colombie Britannique et de la Saskatchewan.
Antituberculeux mineurs
Antituberculeux	Concentrations critiques* (mg/L)		Commentaires
Streptomycine (SM)	2,0	1,0	Des épreuves systématiques sont effectuées pour les isolats de la Colombie Britannique, de l’Alberta et de la Saskatchewan. En 2007, environ 60 % des isolats du Manitoba ont également été testés. On utilise également une forte concentration de SM, soit 6,0 mg/L, dans BACTECMD 460.
	Concentrations testées*** (mg/L)
Amikacine (AM)	1,0
Capréomycine (CM)	1,25
Éthionamide (ETA)	1,25
Kanamycine (KM)	5,0
Acide para aminosalicylique (PAS)	2,0
Ofloxacine (OFL)	2,0
Rifabutine (RBT)	0,5

*Concentrations critiques : la concentration la plus faible du médicament qui inhibera 95 % des souches sauvages de MTB qui n’ont jamais été exposées à des médicaments sans que soient inhibées les souches de MTB qui ont été isolées chez les patients ne répondant pas au traitement et qui sont considérées comme résistantes.
**Les concentrations pour la méthode MGIT^MD 960 n’ont pas encore été approuvées par le Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).
***La plupart des antituberculeux mineurs n’étaient pas utilisés au moment de l’élaboration de la méthode des proportions et de la définition des concentrations critiques. Dans le présent rapport, nous faisons donc état des « concentrations testées » et recommandons la prudence dans l’interprétation des résultats. Les concentrations s’appliquent à la méthode Bactec^MD 460

Tous les membres du RTCLT participent au programme de vérification de la compétence du CNRM (Laboratoire national de microbiologie). Un certain nombre de laboratoires participent par ailleurs à d’autres programmes connus de vérification externe de la compétence, par exemple : College of American Pathologists, Quality Management Program - Laboratory Services, United States Centers for Disease Control and Prevention Drug Susceptibility Testing ou New York State Department of Health. Toutes les méthodes utilisées pour les tests, notamment pour la sélection des médicaments et les concentrations sont exécutées conformément aux normes recommandées de laboratoire qui sont décrites en détail dans le document du Clinical and Laboratory Standards Institute¹.

Le présent rapport s’appuie sur les données les plus à jour dont on disposait en date de mars 2008. Ce relevé historique est revu chaque année et des ajustements sont apportés aux tableaux pour tenir compte des nouvelles données disponibles.

RÉSULTATS

Sur les 1 271 rapports reçus en 2007, cinq concernaient Mycobacterium bovis (BCG) et ont été exclus de l’analyse. Entre 1998 et 2006, le nombre d’isolats soumis a décliné chaque année de 0,6 %. Entre 2006 et 2007, le nombre d’isolats signalés a diminué de 9 %. C’est dû en partie au changement dans la méthodologie, car seuls les rapports de résultats connus en date du 31 décembre de l’année écoulée sont communiqués et non les résultats de tous les échantillons reçus au laboratoire au cours de l’année.

Aucun rapport n’a été transmis par l’Île du Prince Édouard. Le Nouveau Brunswick, Terre Neuve et Labrador, les Territoires du Nord Ouest, la Nouvelle Écosse, le Nunavut et le Yukon ont indiqué que tous les isolats examinés étaient sensibles à tous les antituberculeux majeurs. Une certaine résistance a été signalée par les autres provinces.

Sur les 1 266 isolats inclus dans l’analyse, 139 (11,0 %) étaient résistants à au moins un des antituberculeux testés : INH, RMP, EMB, PZA ou SM. Parmi les isolats testés, 8,7 % présentaient une résistance à l’INH. Onze isolats (0,9 %) étaient des souches de TB MR et provenaient de la Colombie Britannique, de l’Ontario et du Québec.

Les données démographiques sur chacun des patients ayant fourni ces isolats sont limitées dans ce système de surveillance en laboratoire. Sur les 1 230 isolats pour lesquels on disposait de données sur l’âge au moment du test, 35 % provenaient de patients âgés de 25 à 44 ans. Pour 1 213 isolats, le sexe du patient était connu, 55 % d’entre eux ayant été prélevés chez des patients de sexe masculin.

Des épreuves de sensibilité aux antituberculeux mineurs ont été effectuées pour tous les isolats de TB MR afin de déterminer l’ampleur de la TB UR. La résistance aux antituberculeux mineurs a été signalée : 14 % des isolats testés étaient résistants à l’amikacine, 18 % étaient résistants à la capréomycine, 25 % étaient résistants à la kanamycine (seulement 4 isolats testés) et 9 % étaient résistants à l’ofloxacine. Aucun cas ne répondait à la définition acceptée de la TB UR. Pour chaque cas de TB MR identifié, nous avons indiqué au tableau B les antituberculeux testés et les résultats des épreuves.

Tableau B : Profil de résistance aux antituberculeux mineurs des cas de TB MR signalés en 2007

Un examen rétrospectif de tous les isolats de TB signalés qui ont été testés entre 1998 et 2007 a permis de déterminer que 170 isolats étaient des souches de TB MR, soit 1,2 % de tous les résultats enregistrés dans le SCSLT. Le tableau C donne un aperçu des isolats qui ont été testés et du nombre et de la proportion qui ont été identifiés comme étant multirésistants. Le tableau D présente la distribution provinciale/territoriale des cas de TB MR.

Tableau C : Nombre total d’isolats testés et nombre et proportion d’isolats identifiés comme des souches de TB MR : Canada, 1998 2007

Année	Nombre total d’isolats	Variation dans le pourcentage annuel	TB-MR (%)
1998	1 461		18 (1,2)
1999	1 415	↓ 3,1	18 (1,3)
2000	1 491	↑ 5,4	15 (1,0)
2001	1 476	↓ 1,0	15 (1,0)
2002	1 419	↓ 3,9	22 (1,6)
2003	1 408	↓ 0,8	21 (1,6)
2004	1 379	↓ 2,1	12 (0,9)
2005	1 336	↓ 3,1	22 (1,6)
2006	1 389	↑ 4,0	16 (1,2)
2007	1 266	↓ 8,9	11 (0,9)
TOTAL	14 040		170 (1,2)

 

Tableau D : Répartition provinciale/territoriale des isolats multirésistants identifiés : 1998 2007

Province	Nombre	Pourcentage (%)
Alberta	9	5,3
Colombie-Britannique	34	20,0
Manitoba	10	5,9
Nunavut	1	0,6
Ontario	102	60,0
Québec	14	8,2
Total	170	100

 

La figure A illustre le nombre d’isolats de TB MR parmi les 170 détectés entre 1998 et 2007 qui présentaient une forme de résistance aux antituberculeux mineurs utilisée pour définir les cas de TB UR (amikacine, capréomycine, kanamycine et ofloxacine), ce nombre étant mesuré par rapport au nombre total d’isolats dont la sensibilité au médicament a été testée. Entre 1998 et 2007, il semble qu’une plus forte proportion des isolats testés présentaient une certaine résistance à un ou plusieurs des antituberculeux mineurs; toutefois, les nombres sont petits et doivent être interprétés avec prudence. Seulement 2 des 170 isolats de TB MR répondaient à la définition de la TB UR, soit un cas signalé en 2003 et un second en 2006. Aucun cas n’a été déclaré en 2007.

Figure A : Tendance temporelle dans les profils de résistance aux médicaments des isolats de TB MR dont la résistance aux antituberculeux mineurs a été évaluée : Canada, 1998–2007

ANALYSE

Les résultats des études de sensibilité de 1 266 isolats ont été communiqués en 2007. Le pourcentage d’isolats qui présentaient une forme ou une autre de résistance aux médicaments était de 11,0 %. La proportion d’isolats classés comme multirésistants a diminué légèrement, passant de 1,2 % à 0,9 % entre 2006 et 2007. La proportion annuelle moyenne de cas signalés de TB MR depuis 1998 s’élevait à 1,2 %. Aucun cas de TB UR n’a été déclaré en 2007.

Soixante dix sept pour cent des souches de TB isolées au Canada en 2007 provenaient de la Colombie Britannique, de l’Ontario et du Québec, qui ont toujours signalé la majorité des isolats et des cas de TB MR durant les dix années de collecte de données. Depuis la mise sur pied du présent système de surveillance en laboratoire, les provinces de l’Atlantique, les Territoires du Nord Ouest, la Saskatchewan et le Yukon n’ont déclaré aucun cas de multirésistance.

La tuberculose ultrarésistante est un problème international de plus en plus préoccupant. Depuis février 2008, 45 pays, dont le Canada, signalent des cas de TB UR. Comme la TB UR est résistante aux antituberculeux majeurs et mineurs les plus efficaces, les options thérapeutiques sont très limitées. Afin de poursuive la surveillance de la TB UR au Canada, tous les isolats de TB MR feront systématiquement l’objet d’un test de détection de la résistance aux antituberculeux mineurs.

Les résultats recueillis jusqu’à maintenant par ce système de surveillance concordent avec les données internationales. Selon le dernier rapport du projet mondial de surveillance de la résistance aux antituberculeux mené par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et l’Union internationale contre la tuberculose et les maladies respiratoires (UITMR)², la proportion pondérée en fonction de la population mondiale de toute forme de résistance s’élevait à 17 % parmi les nouveaux cas et à 35,0 % parmi les cas déjà traités. Au Canada la proportion d’isolats qui présentaient en 2007 une résistance s’établissait à 11,0 %.

Dans le rapport sur la résistance aux médicaments de l’OMC/UITMR, la prévalence moyenne pondérée (en fonction de la population estimative mondiale) de la TB MR en 2006 était de 4,8 % (LC à 95 %, 4,6-6,0)². Au Canada, 0,9 % des isolats ont été identifiés comme des cas de TB MR en 2007.

LIMITES

Les épreuves de sensibilité aux antituberculeux ne sont pas uniformes au Canada, ce qui limite l’interprétation des données, en particulier du pourcentage d’isolats qui sont résistants à la SM et au PZA.

Habituellement, seuls les isolats de TB MR ou ultrarésistants feront l’objet d’épreuves de sensibilité à certains antituberculeux mineurs. D’autres isolats peuvent être résistants à une fluoroquinolone, car cette famille d’antibactériens est largement utilisée dans le traitement des infections respiratoires, mais ce ne sont pas nécessairement des souches de TB-MR. Notre compréhension de l’émergence de la résistance aux antituberculeux mineurs au Canada est donc limitée.

Il serait souhaitable de disposer de plus d’information épidémiologique sur les cas de TB pour lesquels des isolats ont été soumis afin de pouvoir examiner de façon plus critique les profils de résistance aux médicaments au Canada. Cette information est toutefois difficile à recueillir, car les isolats expédiés aux laboratoires sont souvent accompagnés uniquement de données sur le sexe et l’année de naissance des cas. En outre, on ne peut établir, à partir des données, de distinction entre la résistance primaire et la résistance secondaire/acquise. Le rapport annuel La tuberculose au Canada renferme d’autres données épidémiologiques sur les cas de TB pharmacorésistante.

---

* À la différence de l’UITMR qui fournit des données sur la prévalence de la résistance aux antituberculeux chez les cas nouveaux et les cas de retraitement, la LATB ne fait état que de la prévalence générale, les isolats nouveaux et retraités n’étant pas séparés.

CONCLUSIONS

Bien que la résistance aux antituberculeux demeure faible au Canada, l’inquiétude croissante suscitée par la pharmacorésistance et l’émergence de souches ultrarésistantes fait ressortir le rôle vital que joue le présent système de surveillance en fournissant les données nécessaires pour surveiller les tendances de la résistance aux antituberculeux au Canada. Les données de surveillance recueillies jusqu’à présent indiquent que la prévalence de la résistance aux antituberculeux au pays se situe en deçà de la moyenne mondiale.

RÉFÉRENCES

1. National Committee for Laboratory Standards. Susceptibility testing of mycobacteria, Nocardiae, and other aerobic actinomycetes: approved standard M24-A. Wayne PA, National Committee for Clinical Laboratory Standards, 2003.
2. The WHO/IUALTD Global Project on Anti-tuberculosis drug Resistance Surveillance 2002-2007. Anti-Tuberculosis Drug Resistance in the World: Fourth Global Report (WHO/HTM/TB/2008.394) Geneva: World Health Organization, 2008.