Série de monographies sur les maladies liées au vieillissement : XII. Maladie de Parkinson - Percées récentes et nouvelles orientations

Natalie Kontakos et Julie Stokes

Résumé

La maladie de Parkinson est une affection chronique progressive du système nerveux central, caractérisée par un tremblement, une rigidité et une bradykinésie, qui touche principalement les personnes de plus de 50 ans. Les dernières recherches sur la maladie de Parkinson se sont notamment attachées à évaluer le rôle éventuel de l'alimentation et ont mis l'accent sur la génétique et les facteurs héréditaires. L'identification de marqueurs biologiques et d'autres facteurs de risque environnementaux tiendra une large place dans la recherche future sur la maladie, car elle pourrait guider l'élaboration des stratégies de prévention.

Mots clés : Canada; diagnostic; facteurs de risque; morbidité; mortalité; traitement

Introduction

La maladie de Parkinson (MP) est une affection neurodégénérative qui se manifeste principalement par une atteinte de la coordination et de la motricité volontaire. C'est une maladie qui s'observe dans la deuxième moitié de la vie, généralement après l'âge de 50 ans. Bien que la découverte de la MP soit généralement attribuée à James Parkinson, qui l'a décrite en 1817 dans sa monographie intitulée The Shaking Palsy¹ (la paralysie agitante), on trouve des descriptions de syndromes parkinsoniens dans les anciens textes ayurvédiques de l'Inde, datant de 4500 à 1000 av. J.-C.². La première percée importante dans la recherche sur la MP a eu lieu dans les années 60, lorsqu'on a émis l'hypothèse du déficit en dopamine et introduit le traitement à la lévodopa¹. Depuis, des progrès considérables ont été accomplis dans la définition, le diagnostic et la surveillance de la maladie, ainsi que dans la connaissance de l'étiologie, de l'évolution, et du traitement de la MP. On ne connaît pas encore la cause de la maladie de Parkinson et on est impuissant à la guérir, mais les recherches menées au cours des dernières années nous ont permis d'acquérir une meilleure compréhension de la question. Le présent document fait un survol des connaissances actuelles sur la MP et insiste tout particulièrement sur les percées récentes et les orientations futures de la recherche dans ce domaine.

Renseignements de base et histoire naturelle

La MP est une affection chronique progressive du système nerveux central. C'est le plus courant des syndromes parkinsoniens, terme regroupant un ensemble de troubles de l'appareil moteur essentiellement caractérisés par trois symptômes : tremblement, rigidité et bradykinésie. Selon la majorité des études, le diagnostic de parkinsonisme ne peut être posé qu'en présence d'au moins deux de ces trois signes^3-5.

Les syndromes parkinsoniens se manifestent lorsque les neurones qui constituent la substantia nigra («substance noire» ou locus niger de Soemmering) sont détruits⁴. Le neurotransmetteur appelé dopamine est sécrété par les neurones du locus niger. Ces neurones sont reliés à d'autres neurones présents dans le corps strié (striatum) qui, à leur tour, transmettent les messages aux zones de commande du mouvement du cortex. La raréfaction neuronale dans le locus niger se traduit par un déficit en dopamine; on observe donc une diminution des signaux transmis en direction du corps strié et, de là, en direction du cortex. Le fonctionnement normal de l'appareil moteur s'en trouve donc perturbé (figure 1).

Divers facteurs peuvent être à l'origine de la déplétion dopaminergique dans le cerveau. Les syndromes parkinsoniens peuvent être induits par des médicaments, des infections virales, des maladies héréditaires ou des facteurs métaboliques. Aux premiers stades de la maladie, le parkinsonisme et des syndromes tels que la paralysie supranucléaire progressive et le syndrome de Shy-Drager peuvent se présenter comme des formes relativement pures de parkinsonisme, les signes non parkinsoniens devenant de plus en plus manifestes au fil du temps. D'autres maladies dégénératives du système nerveux central peuvent être associées à une MP ou se traduire par certains symptômes parkinsoniens. L'accident vasculaire cérébral, les tumeurs, les traumatismes et d'autres affections non dégénératives peuvent influer sur les concentrations en dopamine du locus niger et/ou du corps strié et, par conséquent, s'accompagner de signes parkinsoniens.

La MP se distingue de la plupart des autres formes de parkinsonisme par le fait qu'on ignore la cause de la destruction de la substance noire conduisant au déficit en dopamine⁴. De nombreuses hypothèses ont été avancées, notamment celle du «stress oxydatif»^6,7, pour expliquer l'apparition de la MP, mais aucune ne fait entièrement l'unanimité.

La classification pathologique de la MP est notamment fondée sur la dégénérescence de certains groupes précis de cellules nerveuses, dont celles de la substance noire⁴. Ni les troubles circulatoires, ni l'artériosclérose ne permettent d'expliquer l'emplacement des cellules atteintes. Le diagnostic de MP peut également être posé après le décès à l'observation des corps de Lewy, inclusions de forme arrondie présentes dans les neurones atteints. Les corps de Lewy sont extrêmement évocateurs de la maladie.

Fardeau que représente la maladie

Morbidité

Selon un récent Rapport sur la santé dans le monde, on dénombre 3 765 000 personnes atteintes de MP dans le monde entier, et la maladie est diagnostiquée chez 305 000 personnes chaque année⁸. En 1996, on a recensé 2 635 000 personnes atteintes de MP souffrant d'incapacité chronique et 58 000 décès. Bien que la MP soit présente à l'échelle planétaire, indépendamment de l'appartenance ethnique et de la situation socio- économique, les statistiques relatives à la morbidité et à la mortalité varient considérablement d'un endroit à l'autre. En fait, une récente analyse de la distribution de la MP dans le monde⁹ a mis en évidence une différence de 13 ordres de grandeur entre les estimations les plus élevées (Uruguay) et les plus faibles (Chine) de la prévalence dans des études de porte-à-porte, et une différence de trois ordres de grandeur entre les endroits affichant la plus forte (Islande) et la plus faible (Libye) prévalence dans des études fondées sur des données provenant de sources telles que les hôpitaux, les médecins et les dossiers d'assurance-maladie. Dans les estimations de l'incidence, on observait une différence de 10 ordres de grandeur entre les régions ayant les taux les plus élevées (États-Unis) et les plus faibles (Chine).

Ces écarts dans la prévalence et l'incidence donnent à penser que des facteurs environnementaux ou génétiques pourraient jouer un rôle dans la genèse de la maladie. Toutefois, d'autres facteurs pourraient également expliquer ces écarts, comme des méthodes diagnostiques ou des groupes de population différents. Étant donné que dans cette analyse les taux de toutes les études ont été standardisés pour une seule population, les variations ne peuvent être attribuées aux différentes structures d'âge des populations. On peut avoir recours à la détermination des cas pour expliquer l'écart dans les estimations entre les études de porte-à-porte et les autres études qui ne recherchent pas activement les personnes atteintes de MP.

Dans le passé, la littérature a signalé de façon relativement constante des taux plus élevés de MP dans les populations majoritairement de race blanche que dans les populations asiatiques ou noires. Des études plus récentes indiquent que la variation de la prévalence de la MP entre les différents groupes ethniques est moins importante qu'on ne l'avait déjà cru, mais la prévalence demeure variable d'une étude à l'autre^l0-17. Ce changement pourrait être attribuable à l'uniformité accrue des méthodes d'étude.

Les études récentes de l'incidence menées aux États-Unis et en Europe ont unanimement fait ressortir des taux d'incidence de la MP s'échelonnant entre 8 et 13 pour 100 000 habitants^15,18-20. Toutes les études comportant des données selon le sexe ont fait état de taux d'incidence plus élevés chez les hommes que chez les femmes. Le taux d'incidence élevé observé chez les hommes dans une étude effectuée à Manhattan (États-Unis)¹⁵ est en grande partie imputable au taux d'incidence chez les hommes de race noire; ce dernier était systématiquement plus élevé que chez les hommes de race blanche, dans tous les groupes d'âge, et l'on observait une différence de quatre ordres de grandeur chez les sujets de plus de 80 ans. La maladie est probablement de plus courte durée chez les hommes noirs, car la même étude a fait état de plus faibles taux de prévalence chez les hommes noirs que chez les hommes blancs.

Les auteurs d'une étude effectuée en Suède ont utilisé les dossiers d'un organisme d'assurance-maladie (OAM)²⁰ et observé un taux brut d'incidence plus élevé chez les Blancs que chez les Noirs, les Hispaniques ou les Asiatiques; ce sont les Asiatiques qui avaient le plus faible taux. Dans une cohorte de résidents hawaïens de sexe masculin, dont les ancêtres étaient principalement originaires du Japon et d'Okinawa¹⁸, le taux d'incidence se situait à mi-chemin entre les taux de l'étude de Manhattan et ceux de l'étude de l'OAM. Les auteurs ont conclu que les facteurs environnementaux jouent un rôle plus important que les facteurs génétiques dans ce groupe d'hommes, étant donné que les taux d'incidence signalés antérieurement chez les Asiatiques étaient plus bas.

Toutes les études ont fait ressortir des taux d'incidence qui augmentaient de façon linéaire jusqu'à l'âge de 75 ans. À cet âge, dans la majorité des groupes, le taux d'incidence plafonnait ou continuait d'augmenter de façon linéaire. Dans la cohorte hawaïenne, toutefois, le taux d'incidence diminuait, alors qu'il augmentait de façon encore plus marquée chez les hommes de Manhattan.

Morbidité au Canada

Rares sont les données faisant état de la prévalence et de l'incidence de la MP au Canada. Étant donné que la majorité des patients n'ont pas besoin d'être hospitalisés, les taux de congés des hôpitaux conduisent à une sous-estimation de la prévalence de la MP. Ces taux présentent en outre l'inconvénient de n'être pas fondés sur le nombre de sujets mais plutôt sur le nombre de congés. Il est donc possible qu'un même sujet soit compté plus d'une fois. En dépit de ces faiblesses, les taux de congés des hôpitaux peuvent aider à déceler les tendances et les différences générales. Le taux global de congés des hôpitaux pour la MP (code de la maladie de Parkinson, 332.0, CIM-9) entre 1991 et 1995 était de 15,4 pour 100 000 chez les hommes et de 8,9 pour 100 000 chez les femmes (tableau 1). On observait des variations considérables d'une province à l'autre, le taux s'échelonnant entre 8,0 pour 100 000 à Terre-Neuve et 19,3 pour 100 000 en Saskatchewan. Cette variation s'explique en partie par l'utilisation de codes de maladies ou de critères d'hospitalisation différents.

Entre 1991 et 1995, les taux de congés des hôpitaux augmentaient avec l'âge, pour atteindre un sommet chez les personnes âgées de 80 à 84 ans. Dans tous les groupes d'âge, les taux d'hospitalisation étaient plus élevés chez les hommes que chez les femmes (tableau 2), et les taux globaux de congés des hôpitaux étaient plus élevés chez les hommes dans toutes les provinces.

Au cours de la période 1976-1980 à 1991-1995, les taux de congés des hôpitaux liés à la MP ont chuté de 25 % dans tous les groupes d'âge. Les taux ont diminué chez les femmes à partir de 1976-1980, mais ils ont atteint un sommet chez les hommes au cours de la période 1986-1990. La diminution des taux de congés des hôpitaux pourrait être attribuée au déclin enregistré dans les groupes d'âge plus jeunes, en particulier chez les femmes. Dans les tranches d'âge supérieures, les taux de congés des hôpitaux ont en fait augmenté.

Si l'on exclut les données enregistrées de façon systématique, comme les taux de congés des hôpitaux, il y a eu très peu de tentatives documentées d'estimer la prévalence de la MP au Canada. Une étude menée en 1988 dans une collectivité rurale de la Colombie-Britannique²¹ a mis en évidence un taux brut de prévalence de 69 pour 100 000, ce qui est jugé faible comparativement à celui des autres collectivités. On n'a toutefois pas précisé les taux selon l'âge, aussi les comparaisons sont-elles impossibles. Une autre étude a été menée auprès d'une cohorte de personnes couvertes par le régime d'assurance-maladie de l'Alberta, qui ont fait l'objet d'un suivi de cinq ans²². Les patients parkinsoniens ont été repérés à partir des données sur la facturation des médecins dans lesquelles figuraient un code diagnostique de MP. Le taux brut de prévalence s'élevait à 244,4 pour 100 000. Le taux était plus élevé chez les hommes que chez les femmes, et 81 % des sujets atteints avaient 60 ans et plus.

Les auteurs d'une étude effectuée en Saskatchewan ont observé que 3 % des sujets de plus de 65 ans souffraient de la MP²³. Cette estimation est relativement instable, étant donné qu'elle n'était fondée que sur les deux seuls cas positifs parmi les 70 sujets. Une étude analogue a mis en évidence un taux de 6 % de MP dans un établissement de soins prolongés²⁴. Des études menées dans d'autres pays ont révélé que la prévalence plus élevée de la MP chez les sujets vivant dans un établissement de soins prolongés est en grande partie imputable à la plus forte prévalence de la maladie chez le groupe d'âge «jeune-vieux»^25,26.

Mortalité

Les taux de mortalité à l'échelle internationale augmentent avec l'âge et sont constamment plus élevés chez les hommes. Selon les données publiées récemment, les taux de mortalité sont semblables dans les pays européens^27-29 et plus bas au Japon³⁰. Les taux de mortalité ont augmenté de façon soutenue dans les populations plus âgées (>75 ans), et diminué dans les populations plus jeunes (<65 ans)³¹.

Mortalité au Canada

Bien que la plupart des patients atteints de MP ne meurent pas de cette maladie, les données sur la mortalité permettent de repérer les différences dans la distribution de la maladie selon la région géographique, le sexe, l'âge et le temps. Les taux de mortalité peuvent en outre faire ressortir les différences dans le traitement et la prise en charge. Entre 1992 et 1996, le taux global de mortalité due à la MP était de 3,4 pour 100 000 habitants (tableau 3). Dans deux provinces, les taux de mortalité s'écartaient de façon significative du taux national : l'Ontario affichait un taux significativement plus élevé (3,7 pour 100 000), et l'Alberta un taux significativement plus bas (2,6 pour 100 000) pour tous les âges. Comme dans le cas des autres taux, ces différences peuvent être réelles ou être imputables à d'autres facteurs, comme les différences interprovinciales dans les codes indiqués sur les certificats de décès.

Entre 1992 et 1996, les taux de mortalité ont augmenté avec l'âge et n'ont pas atteint un sommet comme les taux de congés des hôpitaux (tableau 4). Dans tous les groupes d'âge, les taux de mortalité étaient plus élevés chez les hommes que chez les femmes et, à l'instar des taux de congés des hôpitaux, les taux globaux de mortalité étaient plus élevés chez les hommes dans toutes les provinces.

Au fil du temps, les taux de mortalité standardisés ont augmenté aussi bien chez les hommes que chez les femmes. L'augmentation observée chez les hommes entre 1977-1981 et 1992-1996 était plus importante (93 %) que chez les femmes (79 %). Comme dans le cas des taux de congés des hôpitaux, l'augmentation de la mortalité due à la MP est en grande partie due à une plus forte hausse de la MP dans les groupes plus âgés que dans les groupes plus jeunes. Les taux de mortalité dans les tranches d'âge inférieures n'ont cependant pas diminué dans la même mesure que les taux de congés des hôpitaux.

Facteurs de risque

Facteurs environnementaux

Des efforts considérables ont été consacrés à la recherche d'un agent environnemental responsable de la MP. Cette recherche a été particulièrement intensive entre le milieu et la fin des années 80, lorsqu'on a découvert que le MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine), un contaminant rare de l'héroïne, entraînait un syndrome à peu près identique, aux plans clinique et histologique, à la MP^32,33. On a alors cru qu'une toxine présente dans l'environnement, ayant des propriétés chimiques et physiques semblables à celles du MPTP, pouvait entraîner la MP. Bien qu'aucune toxine n'ait pu être mise en cause dans la genèse de la MP, les études ont permis de recueillir des données suffisantes pour éliminer certaines hypothèses et en examiner d'autres plus à fond.

Habitat en milieu rural

Si, dans le passé, certaines études ont fait ressortir un lien entre l'habitat en milieu rural et la MP, les dernières études ont donné des résultats assez contradictoires. Ce manque de consistance caractérise non seulement les résultats, mais aussi les périodes d'exposition à l'étude.

Deux études ont mis en évidence des rapports de cotes (RC) élevés et significatifs pour l'habitat en milieu rural peu de temps avant le diagnostic^34,35, alors qu'une autre étude a établi que la mortalité due à la MP était positivement liée à la densité de la population³⁶. Les auteurs d'une étude effectuée en Chine ont observé un RC inférieur à 1 pour l'habitat dans des petites villes, mais ils n'ont pas précisé la période d'exposition à l'étude³⁷. Une étude américaine a mis en évidence un RC élevé et significatif pour des antécédents d'habitat en milieu rural chez les Noirs seulement, mais non dans les autres groupes ethniques³⁸. Dans une étude, on n'a observé aucune différence entre les cas et les sujets témoins en ce qui concerne la densité moyenne de population des lieux de résidence entre la naissance et le moment du diagnostic³⁹; une autre étude n'a révélé aucun lien entre le lieu de résidence pendant les 15 premières années de vie et le risque de MP⁴⁰. Comme on croit que l'apparition de la MP est précédée d'une longue période de latence asymptomatique⁴¹, la période d'exposition probable présentant un intérêt serait située au début de la vie plutôt qu'à un âge plus avancé.

Vu que de nombreux types particuliers d'exposition sont associés aux régions rurales, des études récentes ont tenté de mesurer ces expositions afin de tenter d'expliquer le lien observé entre la MP et les régions à faible densité de population.

Trois études récentes^36,42,43 ont mis en évidence un lien entre la MP et le travail agricole. L'une d'elles⁴³ était exclusivement fondée sur les certificats de décès, et une autre³⁶ a observé un lien positif entre le nombre de décès dus à la MP et la densité agricole. Dans la troisième étude⁴², le RC pour la production de grains et de grandes cultures était significatif dans une analyse unidimensionnelle, mais non dans une analyse multidimensionnelle. Une étude allemande a fait ressortir un risque relatif élevé et significatif associé à la cueillette des champignons pendant l'enfance et l'adolescence⁴⁴; aucun lien n'a toutefois été observé avec l'activité agricole antérieure ou le travail en milieu agricole, le fait d'habiter une ferme ou d'habiter à proximité d'une ferme, d'avoir des contacts avec des animaux d'élevage ou d'être associé à l'abattage. D'autres études récentes^34,38 n'ont pas montré de lien entre le risque de MP et les activités agricoles.

Exposition aux pesticides

La similitude observée entre la structure du MPP+, métabolite du MPTP, et celle d'un herbicide, le paraquat, a encouragé la recherche d'un lien entre l'exposition aux pesticides et la MP (tableau 5)^{34,35,39,45-48}. Une étude effectuée à Taïwan a indiqué un RC de 2,0 pour la MP chez les sujets qui avaient utilisé à la fois le paraquat et d'autres herbicides ou pesticides, comparativement à ceux qui avaient été exposés à des pesticides et herbicides autres que le paraquat⁴⁸. Les dernières études ont montré de façon constante un risque accru de MP associé à l'exposition aux pesticides et, dans certaines études, ces résultats atteignaient le niveau de signification statistique.

Eau de puits

L'eau de puits a également été mise en cause dans la MP. Parmi les études récentes, seules celles qui ont été menées en Italie⁴⁹ et en Espagne⁵⁰ ont fait ressortir un lien positif entre la consommation d'eau de puits et le risque de MP. Une étude qui s'est intéressée au lien éventuel entre la mortalité due à la MP et la proportion de consommateurs d'eau de puits au Michigan a mis en évidence un lien négatif entre l'exposition et la maladie³⁶; une étude effectuée en Chine a également signalé un risque diminué de MP associé à la consommation d'eau de puits³⁷. Quatre études n'ont découvert aucun lien^38-40,48, et on n'a trouvé dans l'eau de puits aucun contaminant considéré comme un facteur étiologique possible de la MP.

Exposition aux métaux

On a découvert que certains métaux, comme le manganèse et le mercure, pouvaient induire des signes et des symptômes parkinsoniens chez des sujets ayant subi une exposition aiguë importante⁵¹. Les auteurs d'études épidémiologiques récentes se sont principalement intéressés à l'exposition professionnelle aux métaux en tant que facteur de risque de MP. Aucun RC significatif n'a été mis en évidence dans les études effectuées en Colombie-Britannique⁴⁷ ou en Alberta⁴⁵. Une étude allemande n'a trouvé qu'un seul RC significatif pour l'exposition professionnelle au plomb³⁹. Toutefois, ce dernier était à peine significatif, et ne l'était qu'en comparaison avec l'un des deux groupes témoins. On a observé un autre RC qui était tout juste significatif par rapport à un seul groupe témoin pour l'exposition au mercure due aux amalgames dentaires. Selon une étude écologique, les comtés du Michigan où l'on retrouvait des industries métallurgiques (fer et cuivre) affichaient des taux de mortalité due à la MP plus élevés³⁶. Dans une autre étude, les RC élevés observés pour une exposition professionnelle de 20 ans au cuivre et au manganèse et à diverses combinaisons de métaux donnent à penser que l'exposition aux métaux pourrait jouer un rôle dans la genèse de la MP⁵². Les auteurs d'une autre étude ont cependant découvert que les taux de manganèse, de chrome et de cobalt dans le sérum et l'urine des patients parkinsoniens ne différaient pas de ceux des témoins, ce qui les a amenés à conclure à l'absence de lien entre ces métaux et la MP⁵³.

Toxines non métalliques

On a également examiné la relation éventuelle entre la MP et de nombreuses autres toxines. Bien que les auteurs d'une étude⁵⁴ aient fait état de liens positifs entre les résines plastiques, les résines époxides, les colles, les peintures et le pétrole, ils ont également conclu qu'une multitude d'autres expositions n'étaient pas significatives, ce qui rendait difficiles les comparaisons multiples. Des taux plus élevés de mortalité attribuable à la MP ont été observés dans les pays ayant des industries papetières et chimiques³⁶. D'autres études n'ont observé aucune relation avec les toxines industrielles³⁵, le monoxyde de carbone^39,45, le cyanure⁴⁵, les fumées d'échappement³⁹, ni avec les colles, les peintures et les vernis-laques³⁹. Les patients parkinsoniens étaient plus nombreux que les patients témoins à signaler la présence dans leur maison de murs recouverts de panneaux de bois⁵⁵; cette observation pourrait être en faveur d'un lien étiologique entre les produits de préservation du bois et la MP.

Traumatisme crânien

Les traumatismes crâniens ont été mis en cause dans la genèse de la MP, probablement en raison des cellules microgliales associées au processus inflammatoire⁶. Deux études récentes sur quatre^35,39,45,56 ont observé des RC significatifs pour le traumatisme crânien. Dans l'une de ces études, le RC était à peine significatif et ne l'était qu'en comparaison avec l'un des groupes témoins³⁹; l'autre étude faisait état d'un RC qui demeurait significatif après une analyse multidimensionnelle⁴⁵. Les études portant sur le traumatisme crânien pourraient comporter un biais de mémoire, aspect dont devraient tenir compte les études futures.

Tabagisme

Les études épidémiologiques ont constamment montré que le tabagisme avait un effet protecteur à l'égard de la MP. La majorité des études récentes semblent corroborer cette relation, car elles ont fait état de RC inférieurs à 1 (tableau 6)^{34,39,40,45,56-59}. Outre ces données, une étude prospective menée dans le cadre de l'Honolulu Heart Study a fait ressortir un risque relatif significatif de 0,39⁶⁰. Certaines données expérimentales confirment l'hypothèse voulant que la nicotine ait un effet protecteur à l'égard de la MP. Une étude a montré que la consommation chronique de nicotine chez les rats ralentissait la diminution des récepteurs dopaminergiques et du recaptage de la dopamine associée au vieillissement⁶¹.

D'autres études cas-témoins ne corroborent toutefois pas l'effet protecteur du tabagisme à l'égard de la MP. L'analyse longitudinale de Gompertz, qui prend en compte les trois dimensions de la génétique, de l'environnement et de la mortalité précoce sélective, montre que l'hypothèse d'un effet neuroprotecteur n'explique pas le lien négatif entre la MP et le tabagisme⁶². Ce lien négatif a été attribué au fait que les fumeurs meurent plus jeunes que les non-fumeurs.

Tzourio et coll.⁵⁸ n'ont observé aucun effet protecteur du tabagisme à l'égard de la MP, mais une fois les données corrigées pour tenir compte de l'âge, on a observé que le tabac avait un effet protecteur chez les sujets plus jeunes, alors qu'il contribuait à accroître le risque chez les sujets plus âgés.

Bien que le tabagisme ait un effet protecteur à l'égard de la MP, il demeure un important facteur de risque pour de nombreuses autres maladies graves, et ses effets indésirables dépassent largement ses bienfaits potentiels.

Régime alimentaire

Le régime alimentaire vient tout juste d'être mis en cause dans l'étiologie de la MP. Selon l'hypothèse du stress oxydatif, une augmentation des antioxydants devrait contribuer à prévenir la dégénérescence et la mort des neurones dopaminergiques par l'élimination d'un plus grand nombre de radicaux libres. Par conséquent, les antioxydants fournis par les aliments et les suppléments auraient un effet protecteur à l'égard de la MP. Les études épidémiologiques qui ont examiné le lien éventuel entre les antioxydants et la MP ont donné des résultats contradictoires (tableau 7)^63-68; jamais la mise en évidence d'un lien négatif ou positif n'a pu être répétée dans une autre étude. Les deux études prospectives^63,65 ont utilisé les données relatives aux antécédents alimentaires recueillies avant le diagnostic de MP; dans une étude⁶³, il ne s'était écoulé que quelques années entre la collecte des données sur l'alimentation et l'apparition de la maladie⁶³. Étant donné que le processus morbide serait, croit-on, amorcé de nombreuses années avant que le sujet ne devienne symptomatique, les données relatives à l'alimentation obtenues dans la dernière étude pourraient n'être d'aucune utilité dans la détermination de l'étiologie de la maladie. Les trois autres études^64,66,67 n'ont guère fait mieux, car il s'agissait d'études cas-témoins dont les données étaient axées sur les habitudes alimentaires au cours de l'année précédente.

Trois autres études cas-témoins^34,44,68 ont examiné la relation éventuelle entre la MP et les aliments riches en vitamine E. Deux de ces études^44,68 n'ont pas fait ressortir de différence dans la consommation d'aliments riches en vitamine E, mais la troisième a fait état d'un RC élevé et significatif pour les noix et les graines, qui sont des aliments riches en vitamine E³⁴. L'une de ces études⁶⁸ a mis en évidence un apport plus élevé en vitamine C chez les patients atteints de MP.

Certaines études ont également examiné le lien éventuel entre les concentrations sériques d'antioxydants et la MP. Trois études^69-71 n'ont pas observé de différence entre les patients parkinsoniens et des sujets témoins en bonne santé en ce qui concerne les concentrations sériques de vitamine E. L'une de ces études⁷⁰ n'a pas non plus observé de différence entre les concentrations de vitamine A, mais a signalé de plus fortes concentrations de vitamine C chez les patients parkinsoniens; chez les sujets témoins, les concentrations de vitamine C étaient cependant faibles comparativement aux données établies chez des sujets jeunes en bonne santé. Il importe de remarquer que ces études étaient fondées sur les concentrations mesurées après le moment du diagnostic et pourraient ne pas refléter les concentrations antérieures à l'apparition de la maladie.

On a aussi examiné récemment le lien éventuel entre d'autres variables liées au régime alimentaire et l'étiologie de la MP. Une étude écologique a fait état de liens significatifs et positifs entre les taux de mortalité ajustés pour tenir compte de l'âge dans 17 pays différents et la consommation de protéines alimentaires totales et de viande par habitant⁷². En plus de présenter les faiblesses inhérentes aux études écologiques, cette étude utilisait non seulement les taux de mortalité, qui, contrairement aux autres données statistiques, n'indiquent pas avec précision la prévalence de la MP, mais également les chiffres de 1952 à 1958, qui ne reflètent pas les taux actuels. Deux études cas-témoins^64,66 ont fait ressortir un RC élevé et significatif pour l'apport en matières grasses. L'une de ces études⁶⁶ a également signalé des RC élevés et significatifs pour le cholestérol, le fer et la lutéine. Vu que les lipides constituent l'une des principales sources de radicaux libres, l'augmentation de l'apport en matières grasses et en cholestérol est compatible avec l'hypothèse du stress oxydatif. Le lien positif observé avec la lutéine pourrait être imputable à la MP, car de nombreux patients augmentent leur consommation de lutéine pour atténuer les symptômes de la maladie.

Selon une étude allemande, la MP pourrait être liée à une gamme d'aliments⁷³. Les patients parkinsoniens consomment davantage de chocolat, de desserts, d'abats et de viandes crues, et moins de bière et de café. Le lien entre la maladie et ces denrées alimentaires pourrait être attribuable aux effets des amines biogènes (chocolat), des taux d'insuline (aliments riches en glucides raffinés), des agents infectieux (abats et viandes crues), de l'éthanol (bière) et de la caféine (café) sur le système dopaminergique. Une autre étude a également signalé un lien négatif entre la consommation d'alcool et la MP⁷⁴.

Infections

L'hypothèse de l'origine infectieuse de la MP s'explique en grande partie par l'apparition de symptômes parkinsoniens chez des sujets infectés par le virus responsable de l'encéphalite léthargique qui a sévi dans les années 20⁷⁵. De nombreuses études se sont avérées impuissantes à mettre en évidence un lien entre la MP et une gamme de bactéries et de virus courants. Aucune étude récente n'a découvert de relation entre la MP et la varicelle, la rougeole, la rubéole, les oreillons, la grippe espagnole⁴⁵ et les espèces du genre Nocardia⁷⁶. Selon une étude effectuée au Royaume-Uni, les patients parkinsoniens étaient plus nombreux à se rappeler avoir souffert du croup ou de la diphtérie pendant l'enfance⁵⁶. Il importe toutefois de noter que ces résultats ne sont pas fondés sur les taux d'anticorps sériques et que la neurotoxine produite par le micro-organisme responsable de la diphtérie ne peut franchir la barrière hémato-encéphalique.

Une autre hypothèse étiologique mettant en cause la coqueluche a été mise de l'avant lorsqu'on a observé, en Islande, un lien positif entre la MP et les épidémies de coqueluche dans des cohortes de naissance d'une année⁷⁷. Les patients parkinsoniens avaient également une réaction immunitaire plus forte aux coronavirus que des sujets témoins en bonne santé, ce qui est en faveur d'un lien entre les virus à ARN et la MP⁷⁸. L'observation selon laquelle les ulcères gastro-intestinaux seraient plus répandus chez les patients parkinsoniens a amené à s'interroger sur le rôle éventuel d'Helicobacter pilori, bactérie à Gram négatif responsable de la majorité des cas d'ulcères⁷⁹.

Génétique et facteurs héréditaires

Pendant de nombreuses années, les épidémiologistes se sont surtout intéressés aux facteurs de risque environnementaux. L'existence d'une composante héréditaire semblait moins probable, car les études réalisées sur des jumeaux dans le passé avaient montré des taux de concordance semblables chez les jumeaux monozygotes et dizygotes^55,80,81. Toutefois, plus récemment, les facteurs génétiques ont suscité un regain d'intérêt, en grande partie attribuable à la découverte de l'importance des antécédents familiaux en tant que facteur de risque de MP.

Antécédents familiaux

De nombreuses études épidémiologiques ont examiné le lien éventuel entre le risque de MP et des antécédents familiaux de maladie (tableau 8)^{34,35,37,39,45,49,82-85}. La majorité, sinon la totalité, de ces études, ont signalé de façon constante un RC significativement élevé pour des antécédents familiaux. Il se peut que les bais de mémoire et de sélection expliquent dans une certaine mesure le lien observé, mais la cohérence, la force et l'universalité des résultats sont en faveur d'une influence des expositions environnementales à un âge précoce ou d'une certaine prédisposition génétique sous-jacente à la maladie. Une étude de Uitti et coll.⁸⁶ a en outre permis de repérer des cas jusque-là non diagnostiqués de MP dans des familles qui n'avaient pas signalé d'antécédents de maladie, ce qui met en doute l'exactitude des renseignements fournis par les patients à cet égard. Les résultats de cette étude indiquent en outre que le taux pondéré de prévalence du parkinsonisme familial est plus de 5 fois supérieur aux taux déclarés de prévalence de la MP dans l'ensemble de la population.

La littérature a signalé l'existence d'un certain nombre de familles où les cas de MP étaient nombreux. L'un des exemples les plus frappants est celui d'une famille comptant 18 personnes atteintes sur six générations⁸⁷. Les sujets présentaient les anomalies caractéristiques de la MP à l'autopsie; en outre, les symptômes cliniques, notamment l'âge de début et la réponse à la lévodopa, étaient ceux d'un cas classique. La famille Contursi, comptant 60 sujets parkinsoniens sur cinq générations, est un autre exemple intéressant⁸⁸. Dans une famille gréco-américaine dont 16 membres étaient atteints sur trois générations, on observait une rigidité asymétrique, un tremblement de repos, une bradykinésie et une instabilité posturale qui répondaient également à la lévodopa⁸⁹. Les données relatives à toutes ces familles étaient compatibles avec une transmission autosomique dominante à faible pénétrance. Une comparaison entre des cas familiaux et sporadiques de MP a en outre révélé que les paramètres cliniques et l'évolution de la maladie étaient semblables⁹⁰.

Marqueurs génétiques

Bon nombre de chercheurs estiment que l'identification du gène dans une famille constitue la percée la plus importante à avoir été effectuée dans la recherche sur la MP depuis la mise en évidence du déficit en dopamine⁹¹ et l'introduction ultérieure de la lévodopa comme traitement symptomatique⁹². Un article a d'abord signalé que des marqueurs génétiques présents sur le chromosome 4q21-q23 étaient liés aux sujets parkinsoniens dans une grande famille italienne⁹³. Moins d'un an plus tard, un deuxième article décrivait précisément le gène et la mutation que l'on croyait responsables de la MP dans cette famille et dans d'autres familles (familles grecques)⁹⁴. On a observé la substitution d'une paire de bases dans le gène de l'alpha-synucléine chez les membres atteints de ces familles, caractéristique qui était absente chez les sujets non atteints et chez des cas sporadiques de MP. On ne connaît pas la fonction de la protéine codée par ce gène; on a toutefois émis l'hypothèse que la forme mutée s'agglutine avec ses semblables dans les terminaisons nerveuses, entraînant la mort neuronale. Cette mutation, croit-on, n'expliquerait qu'une petite fraction des cas familiaux de MP, mais on espère que cette découverte permettra d'élucider d'autres cas de MP.

De nombreux autres gènes ont fait l'objet d'études visant à établir un lien entre des facteurs héréditaires et la MP. La famille d'enzymes cytochrome P-450 est responsable de la détoxification de nombreux médicaments et agents environnementaux⁹⁵. En raison du polymorphisme de la débrisoquine hydroxylase (CYP 2D6), l'intensité du métabolisme varie d'une personne à l'autre. S'il est vrai que les expositions aux agents environnementaux jouent un rôle dans la MP, on suppose que le risque de MP pourrait être accru par l'insuffisance de la détoxification de ces agents. On observerait alors une augmentation de la quantité de toxines pouvant intervenir en divers points du processus de stress oxydatif.

Les auteurs d'études antérieures ont examiné les phénotypes des sujets en leur administrant de la débrisoquine par voie orale puis en dosant le métabolite dans les urines. Les sujets ont été divisés en bons et piètres «métaboliseurs», en fonction du pourcentage de débrisoquine récupéré dans l'urine. Étant donné qu'aucune étude menée chez des sujets de race blanche n'avait mis en évidence un RC significatif^96-102 chez les piètres métaboliseurs, on a effectué des études axées sur le génotype des sujets. Ces dernières études faisaient notamment appel à l'analyse directe du gène CYP 2D6 et à la détermination du variant spécifique associé au phénotype du piètre métaboliseur. La divergence entre les études était très grande, tant au chapitre des résultats que du nombre de variants inclus dans l'analyse génétique. Les résultats concernant le lien éventuel entre le risque de MP et le variant le plus courant, CYP 2D6B^103-112, n'ont pas permis d'établir de façon probante que le gène CYP 2D6 était lié à la MP, mais ce dernier pourrait néanmoins jouer un rôle dans un sous-groupe d'individus. D'autres membres de la famille cytochrome P-450, comme CYP 1A2 et CYP 3A4, pourraient aussi influer de façon importante sur la susceptibilité à la MP^113,114.

Un lien a été établi entre le génotype acétylateur lent de la N-acétyltransférase 2 et la MP familiale¹¹⁵. La susceptibilité du patient aux toxines environnementales pourrait s'en trouver accrue; il faudra toutefois mener d'autres recherches à ce sujet.

Anomalies des gènes mitochondriaux

On a observé une baisse de l'activité du complexe I, groupe de protéines participant à la respiration aérobique, non seulement dans le tissu cérébral des patients parkinsoniens^116-118, mais également dans les cellules hybrides¹¹⁹, le muscle squelettique^120,121, les fibroblastes¹²² et, dans certaines études, les plaquettes^123,124. On a également découvert que le complexe I était inhibé par le métabolite actif du MPTP¹²⁵. Étant donné que sept des quelque 40 sous-unités du complexe I sont codées par l'ADN mitochondrial¹²⁶ et que cet ADN est plus facilement endommagé que l'ADN nucléaire¹²⁷, les altérations du génome mitochondrial, qu'elles soient héréditaires ou acquises par exposition à des agents toxiques, pourraient jouer un rôle central dans la neurodégénérescence associée à la MP.

Les études ayant analysé les mutations de l'ADN mitochondrial ont initialement signalé une importante délétion du matériel génétique chez les patients parkinsoniens¹²⁸. Des études ultérieures ont toutefois minimisé ces résultats et indiqué que cette délétion était un phénomène lié au vieillissement, indépendant de la MP^129-131. D'autres anomalies des gènes mitochondriaux ont été observées dans le cerveau de patients parkinsoniens^132-135, mais les plans expérimentaux de bon nombre de ces études ne comportaient pas de pondération pour tenir compte de l'âge. L'ADN mitochondrial étant exclusivement hérité de la mère, on pourrait s'attendre à observer une hérédité maternelle s'il était associé à la MP.

Deux études^136,137 qui se sont expressément intéressées à l'hérédité maternelle ont tenté de corroborer l'hypothèse selon laquelle la transmission d'un gène anormal serait responsable de la MP familiale; elles sont arrivées à des conclusions différentes. L'étude qui contredit cette hypothèse¹³⁶ a simplement comparé le nombre de pères et de mères de patients parkinsoniens qui étaient également atteints de la maladie. Celle qui la corrobore¹³⁷ n'a inclus que les familles dans lesquelles un parent et plusieurs membres de la fratrie étaient parkinsoniens. Selon les auteurs de la dernière étude, une simple analyse généalogique ne serait pas suffisamment sensible pour déceler la prépondérance de l'hérédité maternelle.

Un phénomène d'anticipation génétique, caractérisé par une augmentation de la gravité de la maladie chez les générations ultérieures, a été signalé dans un certain nombre de familles ayant des antécédents de MP sur plusieurs générations^89,138,139. Ce phénomène serait, croit-on, lié à l'expansion de répétitions de trinucléotides, comme dans le cas de maladies telles que la maladie de Huntington et la myotonie atrophique¹⁴⁰. On n'a toutefois pas observé de différence dans l'expansion de répétitions de trinucléotides entre les patients parkinsoniens et les sujets témoins^140,141, ni entre les générations dans les familles à MP où l'on observait un phénomène d'anticipation de l'âge de début¹⁴⁰. L'analyse généalogique d'une grande famille indique que l'observation de l'anticipation pourrait être liée à une biais de constatation lié à l'âge⁸⁸.

Vu que, selon certains chercheurs, la MP présenterait des similitudes avec la maladie d'Alzheimer (MA)^142,143, le gène de l'apolipoprotéine E (ApoE), qui est lié à la susceptibilité à la MA^144-147, a été le point de mire d'autres études épidémiologiques génétiques. Si l'on exclut une étude qui a signalé une plus grande fréquence de l'allèle (epsilon)4 de l'ApoE chez les patients parkinsoniens atteints de démence que chez les autres patients parkinsoniens¹⁴⁸, aucune relation entre l'allèle (epsilon)4 et la MP n'a été mise en évidence^149-156.

De nombreux autres paramètres génétiques et moléculaires ont été examinés récemment. Les études portant sur la superoxyde dismutase¹⁵⁷, les récepteurs de la dopamine¹⁵⁸ et la tyrosine hydroxylase¹⁵⁹ ont donné des résultats négatifs, alors que des résultats positifs ont été obtenus dans celles portant sur les récepteurs de la lactoferrine¹⁶⁰, la L-cystéine^161,162, l'activité de la catalase¹⁶³, le monoxyde d'azote^163,164 et la catéchol-O-méthyl-transférase¹⁶⁵. Les auteurs d'une étude ont examiné la liaison de nombreux gènes simultanément dans trois familles présentant un syndrome parkinsonien à transmission autosomique dominante¹⁶⁶. Bien qu'ils aient obtenu, dans une famille, des résultats légèrement positifs pour le gène CYP 2D6, les données n'étaient pas en faveur d'une liaison des gènes pour la glutathion peroxydase, la tyrosine hydroxylase, le facteur neurotrophique d'origine cérébrale, la catalase, le précurseur amyloïde et la superoxyde dismutase à cuivre-zinc. Tout comme les facteurs environnementaux, les gènes qui jouent un rôle dans la pathogenèse de la MP peuvent être nombreux. Il est possible qu'une susceptibilité génétique limite la capacité du patient de détoxifier des facteurs environnementaux par ailleurs inoffensifs, ce qui entraînerait la dégénérescence des neurones dopaminergiques dans le système nigrostrié¹⁶⁷.

Monoamines oxydases

Les monoamines oxydases (MAO) sont des enzymes de dégradation impliquées dans le métabolisme des toxines (types A et B)^32,168-170 et dans la production de radicaux libres et de peroxyde d'hydrogène par la dégradation de la dopamine (type B)^171-173. Tout comme les études génotypiques sur le CYP 2D6, les études portant sur les MAO ont donné des résultats très contradictoires. Certaines montrent un lien entre la MP et un polymorphisme du gène codant la MAO de type A (MAO-A) et non de type B, alors que d'autres mettent en évidence un lien entre la maladie et un polymorphisme de la MAO de type B (MAO-B) et non de type A (tableau 9)^174-179. Les données semblent toutefois indiquer que la variabilité de l'enzyme MAO peut influer sur la pathogenèse et la progression de la MP.

L'une des premières études examinant l'interaction gène-environnement dans la MP s'est intéressée au polymorphisme de la MAO-B et au tabagisme¹⁸⁰. L'étude a fait ressortir un effet protecteur global du tabagisme à l'égard de la MP, analogue à celui observé dans les résultats exposés plus haut. Elle a toutefois également découvert que la relation inverse n'était présente que chez les sujets porteurs d'un certain variant de la MAO-B. Cette découverte permet non seulement d'ajouter une hypothèse génétique à la liste des idées avancées pour expliquer comment et pourquoi le tabagisme a un effet protecteur, mais elle souligne en outre l'importance des facteurs aussi bien génétiques qu'environnementaux dans l'étiologie de la MP.

Diagnostic

La MP n'est pas toujours facile à diagnostiquer, étant donné qu'on ne peut se fier à un seul test diagnostique^3,181. Au moins deux des trois principaux symptômes (tremblement, rigidité ou bradykinésie) doivent être présents pour que la maladie soit diagnostiquée. Il faut avoir exclu toutes les autres causes ou les autres formes de parkinsonisme. Une réponse positive aux médicaments dopaminergiques, comme la lévodopa, constitue également un critère diagnostique. On peut également décrire la MP sur le plan de la gravité de la maladie. La classification de Hoehn et Yahr permet d'exprimer le degré de handicap d'un sujet sur une échelle arbitraire comportant cinq stades. Le stade I est caractérisé par une atteinte unilatérale seulement, avec handicap habituellement minime ou nul; au stade V, le patient est grabataire ou ne peut, sans aide, se déplacer qu'en fauteuil roulant¹⁸².

On a en outre signalé que plus du quart des patients parkinsoniens souffrent de démence et que certains patients atteints de la maladie d'Alzheimer présentent des signes de parkinsonisme¹⁸³. Selon le Merck Manual of Geriatrics, il faut, pour poser le diagnostic, se fonder sur la présence des signes moteurs avant ou après le déclin cognitif¹⁸³.

La MP ne peut être diagnostiquée qu'après l'apparition des symptômes; au moment de l'extériorisation des premiers signes, environ 70 % des neurones de la substance noire ont déjà été détruits⁶. Cette observation suggère que la maladie évolue au cours d'une période asymptomatique pendant laquelle le sujet ne présente aucun signe clinique. Il serait donc utile de mettre au point une méthode de dépistage qui permettrait de repérer les sujets atteints au tout premier stade de la neurodégénérescence. L'intervention viserait alors à freiner le processus morbide, alors qu'aujourd'hui elle a principalement pour objet de traiter les symptômes. Bien qu'on ignore si la MP peut être décelée avant l'apparition des symptômes, de nombreuses stratégies ont été proposées¹⁸⁴. Les études faisant appel à la tomographie par émission de positrons (PET), à la mesure du «temps de mouvement» et à la détermination des caractéristiques électrophysiologiques du tremblement montrent que ces méthodes peuvent aider à évaluer la dysfonction préclinique.

Traitement

Bien qu'il soit impossible de guérir la MP, des traitements pharmacologiques et chirurgicaux sont disponibles.

Le traitement de la MP est principalement pharmacologique et fait appel à différents médicaments destinés à accroître la quantité de dopamine présente dans le cerveau ou à réduire l'hyperactivité cholinergique (anticholinergiques)^185-188. La dopamine ne peut traverser la barrière hémato-encéphalique, aussi est-il impossible d'administrer ce neurotransmetteur, c'est pourquoi on a introduit la lévodopa dans les années 60.

La lévodopa est un précurseur de la dopamine, qui a longtemps été considérée comme la base du traitement de la MP; elle entraîne toutefois des effets indésirables qui consistent en des nausées et vomissements et une hypotension orthostatique. Bien qu'il soit largement admis que la lévodopa augmente les taux de survie, on ne s'entend pas sur le moment où il convient d'initier la thérapie¹⁸⁹. La dopathérapie donne initialement de bons résultats, mais après plusieurs années, on observe chez la majorité des patients des fluctuations de réponse à la lévodopa (détérioration de fin de dose ou effet «on-off») ou des dyskinésies (mouvements anormaux involontaires)¹⁸⁹. Les partisans d'une instauration précoce de la dopathérapie estiment que ces complications motrices reflètent l'évolution de la maladie, alors que les partisans d'un traitement plus tardif croient que la lévodopa pourrait avoir des effets toxiques.

D'autres médicaments, comme les agonistes dopaminergiques, les anticholinergiques et l'amantadine, ont été introduits en association avec la lévodopa et ont principalement pour objet de réduire au minimum les effets indésirables de celle-ci. D'autres effets négatifs sont toutefois apparus. Depuis au moins une dizaine d'années, l'utilisation de la sélégiline, inhibiteur sélectif de la MOA-B, dans le traitement de la MP a été l'objet de controverse^190-192. On n'a pas encore réussi à déterminer si ce médicament avait un effet neuroprotecteur à l'égard de la MP ou simplement un effet symptomatique.

La présente série de monographies n'a pas pour objet d'examiner en détail les approches pharmacothérapeutiques; le lecteur qui s'intéresse à la question est prié de se reporter aux examens approfondis existants^193,194.

Outre la pharmacothérapie, le traitement de la MP fait appel à trois interventions chirurgicales^195,196. Ce sont la chirurgie ablative, la stimulation cérébrale profonde et la greffe de tissu foetal.

Les techniques de chirurgie ablative consistent à créer une lésion dans un circuit du pallidum (pallidotomie) ou du thalamus (thalamotomie). Étant donné que la dopamine module normalement un effet inhibiteur des noyaux gris centraux vers le thalamus, un déficit en dopamine se traduirait par une inhibition diminuée. Une lésion viendrait corriger la situation, car elle imiterait l'action de la dopamine en interrompant les signaux nerveux transmis entre le pallidum et le thalamus. La thalamotomie a donné de bons résultats chez des sujets souffrant de tremblements très invalidants. Bien que la pallidotomie permette d'atténuer la bradykinésie et la dyskinésie off, il faudra effectuer d'autres études pour évaluer les effets indésirables éventuels de la chirurgie¹⁹⁷.

La stimulation cérébrale profonde (SCP) ressemble à la chirurgie ablative, toutefois, plutôt que de créer une lésion, on implante une électrode de stimulation dans la cible. Selon une étude récente, la SCP et la thalamotomie permettent de soulager avec un égal succès le tremblement, mais la SCP serait préférable, car elle atténue les effets secondaires et contrôle la récurrence du tremblement sans autre chirurgie¹⁹⁸.

On a également effectué une greffe de tissu foetal chez certains patients parkinsoniens. Cette intervention consiste à implanter du tissu foetal sécrétant de la dopamine dans les noyaux gris centraux dans l'espoir que ce tissu se développe et produise en permanence de la dopamine chez le patient. En dépit des progrès, cette intervention demeure à un stade très expérimental et n'a encore été effectuée que chez un nombre limité de sujets, ayant fait l'objet d'un suivi de courte durée.

Des activités de recherche et développement ainsi que des essais visant à trouver des médicaments plus efficaces tout en réduisant les effets indésirables sont en cours. Les symptômes parkinsoniens peuvent aussi être atténués dans une certaine mesure par une modification du régime alimentaire¹⁹⁹ et des exercices précis²⁰⁰. Étant donné que les symptômes et la gravité de la maladie varient d'un patient parkinsonien à l'autre, il en est de même de la réponse à un même traitement. Les professionnels de la santé doivent donc collaborer étroitement avec leurs patients pour leur offrir le traitement correspondant le mieux à leurs besoins.

Pronostic et comorbidité

L'introduction de la lévodopa a permis d'accroître les taux de survie chez les patients parkinsoniens. Selon une étude récente²⁰¹, l'utilisation de ce médicament a entraîné une amélioration marquée de la survie. Toutefois, ces bienfaits du traitement n'étaient observés que si la dopathérapie était instaurée aux tous premiers stades de la maladie. Bien que la dopathérapie et les autres types de traitement aient permis d'allonger l'espérance de vie, les patients parkinsoniens risquent encore davantage de mourir que des sujets du même âge. Une étude de cohorte menée en Angleterre et dans le pays de Galles auprès de patients parkinsoniens ayant fait l'objet d'un suivi de 20 ans a révélé que ces derniers risquaient deux fois plus de mourir que des sujets témoins de la population en général²⁰², l'écart entre les hommes et les femmes étant très peu marqué. Une étude semblable menée en Écosse a mis en évidence un risque relatif de 2,5, mais la période de suivi n'était que de 3,5 ans²⁰³. Les auteurs de deux études américaines ont obtenu des risques relatifs de 2,7 avec un suivi moyen de 2,5 ans²⁰⁴, et de 2,0 avec un suivi moyen de 9,2 ans²⁰⁵. Dans une étude, un taux de mortalité plus élevé a été observé chez des sujets vivant en établissement et atteints de MP que chez des sujets ne souffrant pas de cette maladie²⁰⁶, mais une autre étude n'a pas donné le même résultat²⁶.

Dans l'une des études mentionnées, le risque de décès augmentait avec le nombre de signes parkinsoniens présents chez le malade²⁰⁵. La présence de troubles de la démarche, en particulier, était liée à un risque accru de mortalité. Il convient d'interpréter avec circonspection ces observations, car certaines de ces études intégraient des sujets souffrant de toutes les formes de parkinsonisme. Dans une étude portant exclusivement sur des sujets atteints de MP, la période écoulée entre le début de la maladie et les stades I, II, III, IV et V de la classification de Hoehn et Yahr était, respectivement, de 4,0, 6,5, 7,9, 9,8 et 11,8 ans²⁰⁷. Les patients qui avaient observé initialement des symptômes unilatéraux avaient un pronostic plus favorable que ceux dont les symptômes étaient d'emblée bilatéraux. Soixante-dix pour cent de l'ensemble des patients avaient observé initialement des symptômes unilatéraux, qui s'étaient généralisés dans 91 % des cas. Louis et coll. ont observé que la gravité des signes extrapyramidaux était l'unique et principal indicateur d'une mortalité accrue chez les patients parkinsoniens²⁰⁴.

Les patients parkinsoniens diffèrent en outre de l'ensemble de la population en ce qui concerne la cause précise du décès. Selon certaines études, les patients parkinsoniens sont plus nombreux à mourir de cardiopathie ischémique^202,207, d'accidents vasculaires cérébraux^202,204,208, de pneumonie^204,208,209 et d'autres affections respiratoires²⁰². On s'explique mal ces différences, mais elles pourraient être attribuables à des causes concurrentes de décès, aux effets indésirables du traitement ou à une étiologie commune²⁰². Certains auteurs ont observé une mortalité par cancer significativement plus faible chez des patients parkinsoniens que dans une population appariée selon l'âge et le sexe^204,208. Cette observation ne s'applique toutefois qu'aux cancers que l'on croit liés au tabagisme et pourrait être attribuable au fait que les fumeurs sont moins nombreux chez les parkinsoniens²¹⁰.

Dépression

La dépression frappe davantage les sujets atteints de maladies physiques, tels que les accidents vasculaires cérébraux, le cancer et les troubles endocriniens ou métaboliques²¹¹. Les rares études récentes qui se sont intéressées au lien éventuel entre la dépression et la MP ont donné des résultats très contradictoires. Cette variabilité s'explique en grande partie par l'utilisation de critères différents pour mesurer la dépression. Toutefois, selon des études récentes, la dépression est plus répandue chez les patients parkinsoniens qui souffrent de démence que chez ceux qui n'en souffrent pas^212-215. Chez les patients parkinsoniens, la dépression était également associée à des troubles de la pensée²¹⁵ et à une dystonie neurovégétative²¹⁶. Des incohérences ont également été observées en ce qui concerne le lien éventuel entre la dépression et le vieillissement, l'évolution de la maladie et la difficulté à accomplir les activités de la vie quotidienne^{214,215,217,218}.

Conclusions

Conséquences pour une population vieillissante

L'augmentation spectaculaire, au cours des trois prochaines décennies, de la proportion de la population canadienne et mondiale âgée de plus de 65 ans devrait s'accompagner d'une augmentation proportionnelle du nombre de sujets atteints de MP. Alors qu'en 1991, 11,6 % de la population canadienne était âgée de plus de 65 ans, ce groupe devrait représenter 23,6 % de la population d'ici 2016²¹⁹. Cette hausse se traduira par une augmentation de 87 % du nombre de patients ayant besoin de soins médicaux en établissement, et une augmentation de 92 % du nombre de personnes qui mourront de la MP. Ce changement sera surtout manifeste dans les tranches d'âge supérieures, où l'on prévoit que le nombre de patients atteints de MP sera plus de deux fois plus élevé.

Recherches futures

La recherche sur la MP a donné des résultats très intéressants au cours des dernières années, mais de nombreuses questions demeurent en suspens²²⁰. L'identification de marqueurs biologiques de la MP tiendra une place importante dans les recherches futures. Elle permettra aux chercheurs et aux médecins de diagnostiquer la maladie avec plus de précision, de mettre au point des traitements qui ralentiront ou arrêteront l'évolution de la maladie après son installation et de mettre en place des mesures de prévention. Elle permettra en outre de suivre de près les sujets courant un risque accru avant l'apparition des symptômes. La recherche génétique pourrait conduire à la découverte d'autres gènes qui prédisposent à la MP. L'examen plus approfondi du rôle éventuel des facteurs de risque environnementaux pourrait permettre d'obtenir des données précieuses qui guideront l'élaboration des stratégies de prévention. La compréhension de l'action réciproque des facteurs environnementaux et génétiques pourrait bien être la clé qui ouvrira la voie aux progrès futurs de la recherche sur la MP.

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Natalie Kontakos et Julie Stokes, Division des maladies liées au vieillissement, Bureau des maladies cardio-respiratoires et du diabète, Laboratoire de lutte contre la maladie, Direction générale de la protection de la santé, Santé Canada (fonds fournis par la Division du vieillissement et des aînés, Direction de la santé de la population, Direction générale de la promotion et des programmes de santé, Santé Canada)

Correspondance : Julie Stokes, Immeuble LLCM, Santé Canada, pré Tunney, Indice de l'adresse : 0602E2, Ottawa (Ontario) K1A 0L2

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