CMAJ/JAMC Special supplement
Supplément spécial

 

Guides de pratique clinique pour la prise en charge et le traitement du cancer du sein

Ce guide a été remplacé par une version révisée publiée le 23 janvier 2001. Veuillez détruire les exemplaires imprimés ou téléchargés de la version précédente.

7. Traitement systémique adjuvant du cancer du sein sans envahissement ganglionnaire

Le Comité directeur des guides de pratique clinique pour la prise en charge et le traitement du cancer du sein

Ce guide a fait l'objet d'un examen par les pairs.

Résumé

Objectif : Aider les patientes atteintes d'un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire et leurs médecins à choisir le traitement optimal.

Preuves : Dépouillement systématique des publications trouvées principalement dans les bases de données CANCERLIT de 1983 à septembre 1996 et MEDLINE de 1980 à septembre 1996. Recherche non systématique jusqu'en juin 1997.

Recommandations :

  • Avant de décider si un traitement systémique adjuvant est indiqué, il faut déterminer quel serait le pronostic si aucun traitement adjuvant n'était administré.
  • Il est possible de caractériser le risque de récidive d'une patiente comme étant faible, intermédiaire ou élevé, d'après la taille de la tumeur, le grade histologique ou nucléaire, le dosage des récepteurs d'estrogènes (RE) et l'atteinte lymphatique et vasculaire.
  • Pour chaque patiente, le choix du traitement adjuvant doit être fait à la lumière des avantages et des effets secondaires potentiels. Ceux-ci doivent toujours lui être bien expliqués.
  • On peut recommander aux femmes préménopausées et ménopausées qui courent un faible risque de récidive de ne pas suivre de traitement systémique adjuvant.
  • Il faut recommander aux patientes à haut risque de recevoir un traitement systémique adjuvant. Une chimiothérapie devrait être recommandée à toutes les femmes préménopausées (âgées de moins de 50 ans) et aux patientes ménopausées (âgées de plus de 50 ans) atteintes de tumeurs à récepteurs d'estrogènes négatifs (RE-). L'administration de tamoxifène est le traitement de choix dans le cas des femmes ménopausées atteintes de tumeurs à récepteurs d'estrogènes positifs (RE+). Pour ces dernières, il se peut que l'ajout d'une chimiothérapie au tamoxifène apporte un avantage additionnel.
  • Dans le cas des femmes classées dans le groupe à risque intermédiaire et atteintes d'une tumeur RE+, l'administration de tamoxifène devrait normalement être le traitement de choix. Une chimiothérapie peut être envisagée pour celles qui refusent le traitement au tamoxifène.
  • Le tamoxifène est recommandé pour la plupart des patientes de plus de 70 ans qui sont à haut risque, peu importe le dosage des RE. La chimiothérapie constitue une option valable pour celles qui sont encore en excellente santé.
  • Les deux schémas chimiothérapeutiques recommandés sont les suivants : 1) 6 cycles de l'association cyclophosphamide, méthotrexate et 5-fluoro-uracile (CMF); 2) 4 cycles d'Adriamycin et de cyclophosphamide (AC).
  • Le tamoxifène devrait normalement être administré quotidiennement pendant cinq ans.
  • Les patientes devraient être invitées à participer à des études thérapeutiques, lorsque c'est possible.

Validation : La version originale a fait l'objet de nombreuses révisions successives par un comité de rédaction, par des lecteurs principaux experts, par des lecteurs secondaires et par le Comité directeur des guides de pratique clinique pour la prise en charge et le traitement du cancer du sein. Le document final est le fruit d'un consensus important parmi tous ces collaborateurs.

Commanditaire : Le Comité directeur des guides de pratique clinique pour la prise en charge et le traitement du cancer du sein a été constitué par Santé Canada.

Complété : Le 1er juillet 1997.

L'expression «traitement systémique adjuvant» désigne l'administration de médicaments anticancéreux aux patientes atteintes d'un cancer du sein après un traitement chirurgical. Les deux types de traitement adjuvant examinés dans le présent document sont la chimiothérapie (médicaments cytotoxiques) et l'hormonothérapie (employant habituellement un antiestrogène, le tamoxifène). Le présent guide porte sur l'utilisation du traitement systémique adjuvant chez les femmes dont les ganglions lymphatiques axillaires sont indemnes (sans envahissement ganglionnaire) (voir le guide no 4 au sujet de l'évidement axillaire). Ces cas représentent plus de la moitié des cancers du sein diagnostiqués. La majorité des patientes qui ne présentent pas d'envahissement ganglionnaire sont guéries par la chirurgie sans autre traitement additionnel.

Il sera question au guide no 8 du recours au traitement adjuvant dans les cas où les ganglions axillaires sont atteints (avec envahissement ganglionnaire). On prendra la décision de recourir à un traitement systémique adjuvant après avoir pesé les avantages sur le plan de la réduction du risque de récidive de cancer par opposition aux effets indésirables et aux risques associés au traitement en question. Comme la valeur accordée aux différents effets d'un traitement sur la santé est subjective, c'est à la patiente elle-même que revient le soin, dans la mesure où elle le désire, de peser les avantages et les effets indésirables possibles. À cette fin, il faut lui transmettre soigneusement les renseignements nécessaires et lui faire connaître les incertitudes, de manière qu'elle puisse prendre une décision véritablement éclairée.

Nous examinons dans ce guide les preuves relatives aux risques et aux avantages d'un traitement systémique adjuvant dans les cancers du sein sans envahissement ganglionnaire afin d'aider les patientes et leurs médecins à choisir le traitement optimal. Lorsque vient le temps de décider s'il faut ou non administrer un traitement adjuvant, il convient de se poser les trois questions suivantes :

  • Quel est le pronostic pour cette patiente en l'absence de traitement adjuvant?
  • Dans quelle mesure le traitement améliorera-t-il le pronostic?
  • Quels sont les effets indésirables du traitement?

Méthode

Les auteurs ont dépouillé systématiquement les bases de données MEDLINE (depuis 1980) et CANCERLIT (depuis 1983) jusqu'en septembre 1996, en utilisant les mots clés suivants : breast cancer, node-negative, adjuvant therapy et prognostic factors. Ils ont également consulté les bibliographies qui accompagnaient les recensions et les monographies. Ils ont effectué une recherche non systématique des publications sur le traitement systémique adjuvant du cancer du sein et des comptes rendus des principales conférences sur le cancer du sein jusqu'au 30 mai 1997. Les preuves ont été classées en cinq niveaux.

La première ébauche du guide a été révisée successivement par un comité de rédaction composé de six membres du Comité directeur des guides de pratique clinique pour la prise en charge et le traitement du cancer du sein, par dix lecteurs externes experts et par tous les membres du Comité directeur. L'avant-dernière version a ensuite été revue par onze lecteurs secondaires de toutes les régions du Canada, soit des oncologues (chirurgiens, médecins et radiologistes), des infirmières, des médecins de famille et des femmes atteintes du cancer du sein. Après une dernière révision, le document final a été approuvé par le Comité directeur. Il est le fruit d'un consensus parmi tous ces collaborateurs.

Recommandations

Pronostic en l'absence de traitement adjuvant

  • Avant de décider si un traitement systémique adjuvant est indiqué, il faut déterminer quel serait le pronostic si aucun traitement adjuvant n'était administré.

Environ 30 % des patientes dont les ganglions sont indemnes et qui, après un traitement chirurgical, ne suivent aucun traitement adjuvant, présenteront éventuellement des métastases (preuves de niveau III)1. Il s'agit toutefois de moyennes et le pronostic en l'absence d'envahissement ganglionnaire lymphatique peut varier selon l'âge de la patiente et les diverses caractéristiques de la tumeur2. De plus, le chiffre estimatif de 30 % est établi à partir des résultats observés chez les membres de groupes témoins (non traités) participant à des études cliniques. Il se peut donc que la sélection préférentielle des patientes recrutées dans les études cliniques à cause de facteurs pronostiques défavorables puisse influer sur le taux de survie.

Dans le passé, un certain nombre de caractéristiques propres à la tumeur ont servi à identifier les patientes qui couraient un plus grand risque de récidive. Au nombre de ces caractéristiques figurent la taille de la tumeur, la différenciation histologique (grade) et le dosage des récepteurs hormonaux. On a de plus constaté que l'atteinte lymphatique et vasculaire et le fait d'avoir moins de 35 ans étaient associés à un risque accru de récidive. Ces dernières années, de nombreux nouveaux prédicteurs de la réponse au traitement ont été présentés et leur valeur pronostique est en voie d'évaluation3. Citons notamment la ploïdie, le pourcentage de cellules en phase S, la cathepsine D, les protéines du heat shock et la surexpression de l'oncogène HER-2/neu. Il n'a toutefois pas encore été systématiquement démontré que ces facteurs apportaient des renseignements pronostiques additionnels par rapport aux facteurs classiques (taille de la tumeur, grade histologique et le dosage des récepteurs hormonaux)4. En 1996, l'American Society of Clinical Oncology a recommandé que ces nouveaux facteurs ne soient pas utilisés dans la pratique clinique courante pour prédire les récidives5. En 1995, les participants à une réunion internationale de concertation à St-Gallen ont conclu que le niveau de risque associé au cancer du sein sans envahissement ganglionnaire devrait être classé d'après l'âge de la patiente, la taille et le grade de la tumeur et le dosage des récepteurs hormonaux (preuves de niveau IV)2.

Taille de la tumeur et pronostic 

Dans de nombreuses études, la taille de la tumeur au moment de la chirurgie s'est révélée être un important prédicteur de la récidive et de la survie pour des patientes atteintes d'un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire (preuves de niveau III)6-15. Dans la plupart de ces études, la taille, définie comme diamètre maximum de la tumeur, est estimée à partir de la pièce d'anatomopathologie. Il semble exister un continuum en ce qui concerne l'influence de la taille sur le pronostic : les tumeurs de moins de 1 cm de diamètre présentent un très faible risque, et le risque augmente graduellement jusqu'à ce que leur diamètre atteigne 3 cm et plus. Par exemple, dans le groupe témoin (non soumis à un traitement adjuvant) qui participait à l'étude menée par le International Breast Cancer Study Group, la survie à cinq ans sans récidive dans le cas des tumeurs de moins de 1 cm s'établissait à 88 %, de 1 cm, à 84 %, de 1,1 à 2 cm, à 69 %, de 2,1 à 3 cm, à 60 %, et de 3,1 à 5 cm, à 61 %11.

Fisher et ses collaborateurs ont fait ressortir l'influence de la taille de la tumeur sur les résultats du traitement dans trois études16-18. Chez les femmes atteintes de tumeurs à récepteurs d'estrogènes positifs (RE+), la survie à cinq ans sans récidive pour les tumeurs de moins de 2 cm était de 75 %, comparativement à 67 % pour les tumeurs de 2 cm ou plus. Les données correspondantes pour les tumeurs à récepteurs d'estrogènes négatifs (RE-) étaient de 72 % pour les tumeurs de moins de 2 cm et de 63 % pour les tumeurs de 2 cm ou plus.

Après avoir suivi pendant 10 ans 382 patientes atteintes d'un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire, Rosen et ses collaborateurs ont constaté que les tumeurs primitives de 1 cm ou moins étaient associées à des taux de récidive de 7 % et de mortalité par cancer de 5 %. Quant aux tumeurs de 1,1 à 2,0 cm, les taux correspondants étaient de 21 % et de 15 %13. Dans une étude similaire, Quiet et ses collègues, après une période moyenne de suivi de 13,5 années, ont fait état de taux de survie sans récidive de 79 % chez les patientes atteintes de tumeurs de moins de 2 cm et de 64 % chez celles atteintes de tumeurs de 2 cm et plus19.

Dans une étude effectuée en Ontario, plus de 800 femmes atteintes d'un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire qui avaient été traitées par tumorectomie ont été choisies au hasard pour subir ou non une irradiation mammaire7. La taille de la tumeur constituait un prédicteur indépendant de la mortalité. Lorsque les femmes atteintes de tumeurs de 2 cm ou plus étaient comparées à celles atteintes de tumeurs de moins de 2 cm, on obtenait un risque relatif de décès de 1,4 (p = 0,03). Les données du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center indiquent que les femmes atteintes de tumeurs de moins de 3 cm de diamètre sans envahissement ganglionnaire ont un plus faible taux de récidive (28 %) que celles qui sont atteintes de tumeurs de 3 à 5 cm de diamètre (39 %, p = 0,06)20.

En résumé, la taille de la tumeur au moment de la chirurgie est un facteur pronostique indépendant important. Il est impossible de déterminer la taille précise permettant de distinguer les tumeurs à haut risque de celles à faible risque de récidive ou de décès, mais de nombreux auteurs ont utilisé un diamètre de 2 cm pour faire cette distinction.

Grade histologique et nucléaire et pronostic 

Un certain nombre d'études ont mis en évidence une association entre le grade et les résultats du traitement. Selon le cas, on a établi le grade histologique ou le grade nucléaire ou les deux7,11,15,21. Il existe un degré élevé de concordance entre le grade histologique et le grade nucléaire21.

Bien qu'on observe une certaine interaction entre le grade et d'autres variables, des analyses multivariées montrent que le grade est un prédicteur indépendant important. Le National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) a étudié 950 patientes qui ne présentaient pas d'envahissement ganglionnaire et n'avaient pas reçu de traitement systémique adjuvant dans l'étude B-0618,21. La survie sans récidive à cinq ans des patientes atteintes d'une tumeur de faible grade nucléaire (bien ou modérément bien différenciée) atteignait 80 %, comparativement à 64 % lorsque le grade de la tumeur était élevé (mal différenciée) (p < 0,01). Quant au grade histologique, la survie sans récidive à cinq ans s'élevait à 83 % pour les tumeurs de grade favorable contre 67 % pour celles de grade défavorable (p < 0,01). Dans le modèle de Cox, un faible grade nucléaire était un prédicteur indépendant de la survie sans récidive (grade faible RR [risque relatif] = 0,76, p = 0,01).

Dans l'étude ontarienne sur la radiothérapie chez les femmes atteintes d'un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire, le grade nucléaire était un prédicteur indépendant de la mortalité7. Lorsqu'on comparait les tumeurs de haut grade nucléaire (grade III) avec toutes les autres, le risque relatif s'établissait à 2,0, p = 0,0001.

Dans une étude menée par le International Breast Cancer Study Group, des femmes atteintes d'un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire ont été choisies au hasard pour recevoir une chimiothérapie adjuvante péri-opératoire ou ne recevoir aucun traitement adjuvant11. La survie sans récidive à cinq ans des 388 patientes du groupe témoin a été de 89 % pour les tumeurs de grade histologique I, de 65 % pour les tumeurs de grade II, et de 60 % pour celles de grade III. Dans un modèle de Cox, le risque relatif de récidive pour les tumeurs de grade III comparativement à celles de grade I était de 1,74 (p = 0,02).

Plusieurs classifications histopronostiques ont été mentionnées dans les séries publiées, mais la plupart des pathologistes au Canada utilisent une version modifiée des grades histologiques de Bloom et Richardson22. Cette classification tient compte de la formation de tubules, du polymorphisme du noyau et de l'index mitotique. Le score obtenu pour chaque critère est additionné, donnant un score total variant de 3 à 9 : un score de 3 à 5 points correspond au grade I ou à une tumeur bien différenciée, un score de 6 ou 7 points indique un grade II ou une tumeur modérément différenciée, et un score de 8 ou 9 points, un grade III ou une tumeur mal différenciée. Comme la détermination du grade par le pathologiste comporte une part de subjectivité, on peut s'interroger sur sa reproductibilité. Plusieurs études ont cependant démontré un degré élevé de concordance entre les observateurs dans l'évaluation du grade histologique23,24.

En résumé, le pronostic pour les patientes atteintes de tumeurs de grade I est jugé favorable alors que pour celles qui sont atteintes de tumeurs de grade III, il est jugé défavorable. On ignore si les tumeurs de grade II ont un pronostic intermédiaire ou devraient être classées avec les tumeurs de grade I ou de grade III11,22.

Dosage des récepteurs hormonaux et pronostic 

Le dosage des récepteurs hormonaux influe moins sur la survie que la taille de la tumeur ou son grade, et son influence n'a pas été invariablement démontrée25. Un suivi de 8530 femmes répertoriées dans la base de données de San Antonio a mis en évidence une augmentation faible (9 %) mais statistiquement significative de la survie sans récidive à cinq ans chez les patientes atteintes de tumeurs RE+ comparativement à celles atteintes de tumeurs RE- (preuves de niveau III)25,26. Une comparaison indirecte des groupes témoins dans les études B-13 et B-14 du NSABP aboutit également à un pronostic de survie et de survie sans récidive légèrement plus favorable chez les femmes atteintes de tumeurs RE+ que chez celles qui ont des tumeurs RE- (preuves de niveau III)16,17. L'American Society of Clinical Oncology a recommandé en 1996 l'utilisation du dosage des récepteurs d'estrogènes et de progestérone pour prédire les récidives5. La valeur pronostique du dosage des RE au moyen de techniques immunohistochimiques est maintenant reconnue27.

Âge et pronostic 

Il existe une certaine corrélation entre l'âge de la patiente et l'évolution de son cancer. Le pronostic dans le cas des patientes de moins de 35 ans semble être moins favorable que dans celui des patientes plus âgées et cette constatation a été utilisée comme facteur pronostique2,14,28,29. L'influence de ce facteur est toutefois mal définie et il est difficile de distinguer l'effet de l'âge de celui du rôle du statut ménopausique et d'autres caractéristiques de la tumeur. On ne dispose pas pour l'instant de suffisamment de données pour justifier l'emploi de l'âge comme facteur pronostique indépendant.

Atteinte lymphatique et vasculaire et pronostic 

Dans plusieurs études des cancers du sein sans envahissement ganglionnaire, on a observé une relation entre l'atteinte lymphatique et vasculaire et une augmentation du taux de récidive ou une réduction du taux de survie10,11,13,15,20,30-34. Dans quatre études, cette atteinte semblait être un facteur pronostique indépendant d'après les résultats d'une analyse multidimensionnelle9,12,28,35. Il reste que les études n'ont pas toutes mis en évidence une telle association et que la valeur pratique de cette variable comme facteur pronostique est limitée du fait qu'elle peut être difficile à évaluer et que sa mesure peut ne pas être facilement reproductible36-38.

En résumé, il a été bien démontré qu'une tumeur de petite taille (moins de 1 cm de diamètre), un faible grade nucléaire (grade I) et la présence de récepteurs d'estrogènes positifs sont des facteurs pronostiques favorables. En revanche, une tumeur volumineuse (plus de 2 cm de diamètre), un grade nucléaire ou histologique élevé (grade III), la présence de récepteurs d'estrogènes négatifs et une atteinte lymphatique et vasculaire sont des facteurs pronostiques défavorables.

  • Il est possible de caractériser le risque de récidive d'une patiente comme étant faible, intermédiaire ou élevé, d'après la taille de la tumeur, le grade histologique ou nucléaire, le dosage des récepteurs d'estrogènes (RE) et l'atteinte lymphatique et vasculaire.

Dans la classification qui suit, on peut estimer avec une certaine confiance le risque de récidive associé à une certaine combinaison de caractéristiques en s'appuyant sur des preuves de niveau III. Le risque associé à d'autres combinaisons, qui n'ont pas été assez bien étudiées, doit être fondé sur des preuves de niveau V. Sous réserve de ce qui précède, les patientes peuvent être classées plus ou moins arbitrairement en trois groupes selon les niveaux de risque décrits ci-dessous.

Faible risque 

Sont classées dans la catégorie de faible risque les tumeurs de 1 cm ou moins présentant tous les facteurs pronostiques favorables (grade I, RE+, absence d'atteinte lymphatique et vasculaire). De nombreux oncologues classeraient également dans cette catégorie une patiente atteinte d'une tumeur de moins de 2 cm de diamètre et affichant tous les autres facteurs favorables. Le risque de récidive après dix ans dans cette catégorie est inférieur à 10 % (preuves de niveau III)1,2,20.

Risque élevé 

Indépendamment des autres facteurs pronostiques, une patiente porteuse d'une tumeur de plus de 3 cm de diamètre devrait être considérée comme étant à haut risque (preuves de niveau III). En outre, une patiente dont la tumeur a plus de 1 cm et qui présente n'importe lequel des autres facteurs pronostiques défavorables (grade III, RE- ou atteinte lymphatique ou vasculaire) devrait également être classée dans le groupe à haut risque de récidive (preuves de niveau V). Le risque de récidive après 5 à 10 ans dans la catégorie à risque élevé est d'au moins 20 % et il atteint même 50 % dans certains cas 1-3,7.

Risque intermédiaire 

On ne dispose pas de suffisamment de données sur l'histoire naturelle des tumeurs associées à d'autres combinaisons de facteurs de risque pour en prédire l'évolution. Sur la foi de données de niveau V, ces tumeurs sont classées dans la catégorie de risque intermédiaire, la probabilité de récidive après dix ans oscillant entre 10 et 20 %2,3.

Traitements systémiques adjuvants

Chimiothérapie 

Il a été bien démontré que la chimiothérapie entraîne une augmentation modeste mais certaine des taux de survie sans récidive et de survie globale chez les patientes atteintes d'un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire. Plusieurs études randomisées qui ont porté expressément sur la chimiothérapie chez les patientes dont les ganglions étaient indemnes ont chacun fait ressortir un gain à cet égard (preuves de niveau I). Nous en résumons ci-dessous les principaux résultats. Dans l'étude de Milan, 90 patientes atteintes de tumeurs RE- sans envahissement ganglionnaire ont été choisies au hasard pour recevoir pendant 9 mois un traitement associant cyclophosphamide, méthotrexate et 5-fluoro-uracile (CMF) par voie intraveineuse ou ne subir aucun traitement39. Après sept ans, on notait chez les femmes traitées une amélioration statistiquement significative de la survie sans récidive (85 % contre 42 % pour le groupe témoin, p = 0,0001) et de la survie globale (86 % contre 58 %, p = 0,006). Il convient toutefois de souligner que dans cette étude, l'évolution du cancer dans le groupe témoin était beaucoup plus défavorable que ce qu'on observe habituellement; il faut donc user de prudence avant de généraliser ces conclusions.

Dans une étude effectuée par le groupe de Ludwig, 1275 femmes ne présentant pas d'atteinte ganglionnaire ont été réparties aléatoirement en deux groupes, l'un recevant un traitement adjuvant par CMF pendant un mois et l'autre n'étant soumis à aucun traitement40. Le taux de survie sans récidive à cinq ans était légèrement mais significativement plus élevé chez les patientes ayant subi une chimiothérapie, soit 74 % contre 68 % pour le groupe témoin (p = 0,02). Dans l'étude B-13 du NSABP, 679 patientes atteintes de tumeurs RE- sans atteinte ganglionnaire ont été choisies au hasard pour recevoir un traitement séquentiel associant méthotrexate et fluoro-uracile (MF) ou ne subir aucun traitement17. Le taux de survie sans récidice à quatre ans a atteint 80 % dans le groupe traité par chimiothérapie, alors qu'il a été de 71 % dans le groupe témoin (p = 0,003).

Dans l'étude Intergroup, 406 patientes atteintes de tumeurs RE- ou ayant un diamètre supérieur à 3 cm ont été choisies au hasard pour recevoir un traitement associant CMF et prednisone (CMFP) ou ne recevoir aucun traitement41. Les chercheurs ont constaté une amélioration statistiquement significative du taux de survie sans récidive à trois ans après la chimiothérapie, soit 84 % par rapport à 69 % pour le groupe témoin (p = 0,0001).

En 1990, le Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group a effectué une méta-analyse de 44 études portant sur la polychimiothérapie adjuvante chez 18 000 femmes atteintes d'un cancer du sein primaire1. Bien que différents schémas chimiothérapeutiques aient été utilisés dans les études, le protocole de type CMF était le plus fréquent. Chez plus de 4900 patientes ne présentant pas d'envahissement ganglionnaire, le traitement s'est soldé par une réduction relative du risque de récidive de 26 % (ÉT 7 %) et par une réduction relative de la mortalité de 18 % (ÉT 8 %). Le taux absolu de survie sans récidive à cinq ans s'élevait à 75 % chez les patientes traitées par chimiothérapie et à 67 % chez les patientes des groupes témoins (p < 0,00001). Les valeurs correspondantes pour la survie à 10 ans étaient de 61,5 % et de 54,5 %, respectivement (p < 0,0001). La survie globale à 10 ans s'établissait à 67,2 % après la chimiothérapie et à 63,2 % dans les groupes témoins (p = 0,03). Chez les patientes avec ou sans envahissement ganglionnaire, la chimiothérapie était associée à une réduction du risque de récidive et de mortalité dans tous les groupes d'âge; l'effet était cependant plus marqué chez les patientes de moins de 50 ans. Aucun effet n'a été observé chez les femmes de plus de 70 ans, mais le nombre de patientes dans ce groupe d'âge était relativement réduit.

Tamoxifène 

On possède suffisamment de données pour affirmer que le tamoxifène permettra d'obtenir une amélioration modeste mais certaine de la survie sans récidive et de la survie globale chez les patientes ne présentant pas d'envahissement ganglionnaire. Des preuves de niveau I indiquent que l'ablation des ovaires, que ce soit par chirurgie ou radiothérapie, est associée à une amélioration significative de la survie sans récidive et de la survie globale chez les femmes de moins de 50 ans au moment du traitement42. Bien qu'on ait rarement recours aujourd'hui à l'ablation des ovaires, un certain nombre d'études ont évalué le traitement au tamoxifène chez les patientes ne présentant pas d'envahissement ganglionnaire. Dans l'étude de la NATO, 300 patientes dont les ganglions étaient indemnes ont reçu du tamoxifène et 305 autres n'ont subi aucun traitement43. Après un recul médian de 5,6 ans, on enregistrait 80 récidives dans le premier groupe et 107 dans le groupe témoin, et cet avantage était comparable à la différence statistiquement significative observée lorsqu'on combinait les patientes avec et sans envahissement ganglionnaire43.

Dans l'étude écossaise portant sur 747 femmes qui ne présentaient pas d'envahissement ganglionnaire, une différence statistiquement significative dans la survie sans récidive à cinq ans a été relevée en faveur du tamoxifène (réduction relative du risque de 0,6, p = 0,0001)44. Dans l'étude B-14 du NSABP, 2844 patientes sans envahissement ganglionnaire et atteintes de tumeurs à récepteurs d'estrogènes positifs ont été choisies au hasard pour recevoir du tamoxifène pendant 5 ans ou pour ne subir aucun traitement16. Le taux de survie sans récidive dans le groupe traité au tamoxifène était de 82 % comparativement à 72 % dans le groupe témoin (p < 0,000005). Dans l'étude du NSABP comme dans l'étude écossaise, aucune différence dans la survie globale n'a été décelée entre les groupes.

Le Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group a analysé les données relatives à plus de 35 000 femmes participant à 54 études cliniques1. Chez plus de 12 000 patientes qui ne présentaient pas d'envahissement ganglionnaire, la réduction relative du risque de récidive associée au traitement par tamoxifène atteignait 25 % (ÉT 4 %) et la réduction relative de la mortalité était de 17 % (ÉT 5 %). Les taux de survie sans récidive à cinq ans s'établissaient à 83,5 % dans le groupe traité au tamoxifène et à 77,3 % dans le groupe témoin (p < 0,00001). Après 10 ans, ils s'élevaient à 68,1 % et à 63,1 %, respectivement, la différence ayant le même degré de signification. Les taux de survie globale à 10 ans se situaient à 74,5 % chez les patientes traitées au tamoxifène comparativement à 71 % dans les groupes témoins (p = 0,0002). Dans le cas des patientes ne présentant pas d'envahissement ganglionnaire, l'analyse des sous-groupes selon l'âge a révélé que le tamoxifène était associé à une réduction du risque de récidive chez les femmes de moins de 50 ans comme chez celles de plus de 50 ans. Un gain au chapitre de la survie était détectable uniquement chez les patientes de plus de 50 ans. Aucune amélioration du risque de récidive ou de la survie n'a été relevée chez les femmes atteintes de tumeurs RE-.

Dans un sommaire récent, Fisher et ses collègues ont fait état des résultats de l'étude B-20 du NSABP où 2363 patientes atteintes de cancer du sein à tumeurs RE+ et sans envahissement ganglionnaire ont été réparties au hasard en trois groupes pour recevoir du tamoxifène, une association tamoxifène-MF ou une association tamoxifène-CMF. Une amélioration statistiquement significative de la survie à cinq ans sans récidive a été observée dans le groupe traité par chimiothérapie et tamoxifène par rapport au groupe qui n'a reçu que du tamoxifène : les taux de survie sans récidive s'élevaient à 84 % dans le groupe traité uniquement au tamoxifène, à 89 % pour l'association tamoxifène-MF, et à 90 % pour l'association tamoxifène-CMF45.

Effets indésirables du traitement adjuvant

La chimiothérapie entraîne souvent des effets indésirables aigus (preuves de niveau III).

Les nausées, vomissements et diarrhées sont fréquents46. Les nausées et les vomissements sont en général bien maîtrisés par les antiémétiques47. La fatigue est également un effet secondaire commun à tous les schémas chimiothérapeutiques. La prise de poids est un effet observé chez environ 14 % des patientes traitées par CMF48. Une alopécie complète mais temporaire peut survenir chez environ 40 % des patientes soumises à un protocole de type CMF48 et chez pratiquement toutes les patientes qui reçoivent de l'Adriamycin49. Dans l'étude B-15 du NSABP, la chimiothérapie faisant appel aux anthracyclines (Adriamycin) était associée à des vomissements plus fréquents ainsi qu'à une alopécie plus fréquente et plus complète que les protocoles de type CMF, alors que ces derniers entraînaient plus souvent des nausées49. Les neutropénies fébriles sont rares et peuvent justifier une hospitalisation chez 1 % à 2 % des patientes50. Une aménorrhée permanente est observée chez environ 70 % des patientes mais est moins fréquente chez les femmes jeunes52,52. De 2 % à 7 % des patientes48,53 peuvent souffrir de thromboembolie veineuse, qui peut menacer le pronostic vital et nécessiter l'administration d'anticoagulants. Le traitement chimiothérapeutique à base d'anthracyclines peut être cardiotoxique, mais il est rare (taux inférieur à 1 %) que les doses administrées dans les traitements adjuvants classiques aient des effets toxiques cliniquement importants49,54,55. Dans une méta-analyse de 133 essais randomisés, une toxicité mortelle a été observée dans 0,1 % à 1,0 % des cas1.

Toute chimiothérapie a un potentiel leucémigène. Dans une méta-analyse récente d'une série d'études effectuées à Milan et portant sur le traitement adjuvant de type CMF, trois cas de leucémie ont été observés chez 2465 patientes (risque absolu cumulatif après 15 ans de 0,23 %)56. Le NSABP a fait état récemment de deux cas de leucémie survenus dans un groupe de 1562 patientes 18 mois suivant le début d'un traitement associant des doses standard d'Adriamycin et de cyclophosphamide (AC)57. Une surveillance post-thérapeutique de ces patientes est en cours. Si ces traitements ont un effet leucémigène, le niveau de risque est sans doute faible.

Le tamoxifène est associé à l'apparition d'un nombre relativement faible d'effets secondaires graves (preuves de niveau III).

Environ 20 % des patientes traitées par tamoxifène présentent des bouffées de chaleur sévères qui s'atténuent avec le temps48. Il est probable que le tamoxifène cause parfois de la dépression, mais les données relatives à cette complication sont contradictoires (preuves de niveau IV)58. Une complication plus grave, la thromboembolie veineuse, est légèrement plus fréquente chez les patientes traitées au tamoxifène (1,3 %) que chez celles qui n'en prennent pas (0,1 %) (preuves de niveau I)18. L'emploi du tamoxifène a également été associé à une augmentation du risque de cataracte («opacités sous-capsulaires postérieures») dans l'étude B-14 et à une augmentation de la probabilité d'une extraction chirurgicale de la cataracte dans l'essai BCPT59. De façon générale, pour toutes les complications, l'administration concomitante d'une chimiothérapie et du tamoxifène augmente le risque de toxicité chez les femmes ménopausées60.

Plusieurs études ont fait état d'une augmentation modeste mais significative du risque de cancer de l'endomètre (preuves de niveau I)61-63. Dans l'étude B-14 du NSABP, après 5 à 8 années de suivi, le risque annuel de cancer de l'endomètre chez les patientes qui avaient reçu du tamoxifène était de 1,6 pour 1000 contre 0,2 pour 1000 chez les femmes qui n'en avaient pas reçu61. Il importe donc d'inviter les femmes traitées par tamoxifène à signaler rapidement tout saignement vaginal. Une augmentation de l'incidence d'autres tumeurs solides n'a été détectée dans aucune de ces études61-63.

Choix du traitement adjuvant : facteurs prédictifs d'une réponse favorable

L'état ménopausique ainsi que le dosage des récepteurs d'estrogènes influent sur la réponse au traitement systémique adjuvant.

On considère qu'une femme a traversé la ménopause lorsqu'il s'est écoulé un an depuis ses dernières règles ou, si l'état ménopausique ne peut être déterminé, lorsqu'elle a atteint l'âge de 50 ans. La plupart des données concernant l'influence du dosage des récepteurs d'estrogènes et de l'état ménopausique (ou de l'âge) sur la réponse au traitement proviennent d'études portant sur des femmes qui étaient atteintes d'un cancer du sein métastatique ou qui présentaient un envahissement ganglionnaire (voir le guide no 8). Les patientes qui n'ont reçu aucun traitement et qui sont atteintes d'un cancer de stade IV ont au moins 50 % de chances de répondre au tamoxifène si la tumeur possède des récepteurs d'estrogènes, alors que le taux de réponse n'atteint pas 10 % dans le cas des tumeurs RE- (preuves de niveau I)64.

Les données provenant d'études auprès de femmes atteintes de cancer du sein sans envahissement ganglionnaire sont plus limitées. Dans la méta-analyse, la chimiothérapie était associée à une réduction du risque de récidive et de la mortalité dans tous les groupes d'âge, mais l'effet était le plus marqué chez les femmes de moins de 50 ans. Inversement, la réponse au traitement par tamoxifène était la plus forte chez les patientes de plus de 50 ans1.

La méta-analyse fournit des preuves d'une relation entre la réponse au tamoxifène et le dosage des récepteurs d'estrogènes chez les patientes présentant un cancer du sein de stades I et II1. Chez les patientes avec et sans envahissement ganglionnaire qui avaient reçu du tamoxifène, la probabilité de réduction du taux de décès était de 11 % (ÉT 5 %) si la tumeur contenait un faible taux de récepteurs d'estrogènes, comparativement à une réduction de 21 % (ÉT 3 %) pour les tumeurs RE+.

  • Pour chaque patiente, le choix du traitement adjuvant doit être fait à la lumière des avantages et des effets secondaires potentiels. Ceux-ci doivent toujours lui être bien expliqués.

Les données qui servent à orienter les décisions thérapeutiques sont incomplètes. Avant de prendre une décision à la lumière des données disponibles, les femmes doivent évaluer personnellement les gains et les effets secondaires possibles de chacune des options; il faut donc leur présenter clairement ces options de manière à les aider à faire ces choix difficiles. Pour le moment, il vaut mieux faire état du risque absolu plutôt que du risque relatif associé à chaque option. Il faut y mettre beaucoup d'effort et de temps. Les aides visuelles comme les «tableaux de décision» et des documents écrits peuvent être utiles65.

Les paragraphes qui suivent résument les stratégies thérapeutiques proposées selon la catégorie de risque, l'âge et le dosage des récepteurs d'estrogènes.

Traitements recommandés

  • On peut recommander aux femmes préménopausées et ménopausées qui courent un faible risque de récidive de ne pas suivre de traitement systémique adjuvant.

Les patientes jugées à faible risque affichent un taux de récidive de moins de 10 % après 10 ans. Si le traitement apporte une réduction d'environ 26 % du risque de récidive1, elles peuvent s'attendre à ce que le taux absolu de récidive baisse de 1 à 2 %. Ainsi, pas plus de 2 femmes sur 100 classées dans la catégorie à faible risque retireront un effet bénéfique du traitement, effet relativement modeste par rapport à sa toxicité potentielle. Un traitement systémique adjuvant ne devrait donc pas être recommandé à ces patientes (preuves de niveau IV)2.

  • Il faut recommander aux patientes à haut risque de recevoir un traitement systémique adjuvant. Une chimiothérapie devrait être recommandée à toutes les femmes préménopausées (âgées de moins de 50 ans) et aux patientes ménopausées (âgées de plus de 50 ans) atteintes de tumeurs RE-. L'administration de tamoxifène est le traitement de choix dans le cas des femmes ménopausées atteintes de tumeurs RE+. Pour ces dernières, il se peut que l'ajout d'une chimiothérapie au tamoxifène apporte un avantage additionnel.

On estime que le traitement systémique adjuvant contribuera à réduire d'environ 26 % le taux de récidive à 10 ans1. Ainsi, sur 100 femmes qui présentent un taux de récidive de base (sans traitement) de 20 %, 5 peuvent retirer un bienfait d'un traitement systémique adjuvant. Si le taux de base s'élevait à 50 %, 13 femmes tireraient profit d'un tel traitement. Aucune étude n'a comparé directement l'efficacité de la chimiothérapie et du tamoxifène chez les femmes atteintes de cancer du sein sans envahissement ganglionnaire, mais on dispose de suffisamment de données indirectes provenant de la méta-analyse et des études susmentionnées sur les cancers du sein avec envahissement ganglionnaire pour étayer ces recommandations.

Dans une étude récente, dont les résultats n'ont été communiqués que sous forme de résumé et qui concernait des patients atteintes de tumeurs RE+ sans envahissement ganglionnaire, l'association chimiothérapie et tamoxifène permettait d'obtenir un meilleur taux de survie sans récidive que l'administration de tamoxifène seul45. La thérapie combinée peut devenir dans l'avenir l'option privilégiée pour ces patientes.

Dans la méta-analyse, la chimiothérapie était plus efficace chez les femmes préménopausées que chez les femmes ménopausées. Le tamoxifène était également efficace, sauf chez les femmes préménopausées atteintes d'une tumeur RE-1.

  • Dans le cas des femmes classées dans le groupe à risque intermédiaire et atteintes d'une tumeur RE+, l'administration de tamoxifène devrait normalement être le traitement de choix. Une chimiothérapie peut être envisagée pour celles qui refusent le traitement au tamoxifène.

Selon les données disponibles, chez les femmes classées dans la catégorie de risque intermédiaire, les avantages de la chimiothérapie ne seraient pas beaucoup supérieurs à ceux du traitement au tamoxifène, en particulier pour les femmes atteintes de tumeurs RE+. (À cause du manque de données, les tumeurs du type RE- sont généralement traitées comme étant de «risque élevé».) Comme la chimiothérapie entraîne une morbidité plus élevée, le tamoxifène est recommandé comme traitement de première intention. S'il est possible que l'association chimiothérapie-tamoxifène soit plus efficace45, il reste que le léger gain qu'on peut en retirer ne justifie pas l'augmentation de la toxicité chez les patientes qui ne sont pas à haut risque (preuves de niveau V).

  • Le tamoxifène est recommandé pour la plupart des patientes de plus de 70 ans qui sont à haut risque, peu importe le dosage des RE. La chimiothérapie constitue une option valable pour celles qui sont encore en excellente santé.

Les données qui pourraient orienter le choix du traitement chez les femmes de plus de 70 ans sont très limitées. Plus les patientes avancent en âge ou deviennent frêles, moins la chimiothérapie est tolérée; on peut donc recommander le tamoxifène, qui est mieux toléré.

Schémas optimaux pour les traitements adjuvants

  • Les deux schémas chimiothérapeutiques recommandés sont les suivants : 1) 6 cycles de l'association cyclophosphamide, méthotrexate et 5-fluoro-uracile (CMF); 2) 4 cycles d'Adriamycin et de cyclophosphamide (AC).

Il n'existe aucune étude clinique achevée dans laquelle on évalue les protocoles à base d'anthracyclines couramment utilisés, comme ceux du type AC ou CAF (cyclophosphamide, Adriamycin et 5-fluoro-uracile) chez les patientes atteintes d'un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire. L'association AC est souvent employée chez les patientes dont les ganglions sont atteints. Le protocole AC est de plus courte durée et le profil de toxicité est différent de celui du CMF. On craint cependant l'apparition d'une cardiomyopathie et d'une leucémie à la suite du traitement par AC. Certaines patientes à haut risque dont les ganglions sont indemnes affichent des taux de récidive similaires à celles qui présentent un envahissement ganglionnaire et auxquelles on n'offre pas normalement de chimiothérapie à base d'anthracyclines. Bien qu'on ne puisse pas s'appuyer sur des données directes, certaines raisons militent en faveur de l'utilisation d'AC chez les patientes à haut risque sans envahissement ganglionnaire (preuves de niveau V).

  • Le tamoxifène devrait normalement être administré quotidiennement pendant cinq ans.

On dispose de preuves de niveau I montrant que le traitement au tamoxifène devrait être poursuivi pendant plus de deux ans et au plus cinq ans. On ignore quelle devrait être la durée optimale entre ces deux limites. Comme le traitement au tamoxifène est relativement peu toxique, la plupart des centres l'administrent pendant cinq ans (preuves de niveau IV).

Dans une étude effectuée par le Swedish Breast Cancer Cooperative Group, 3887 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avec ou sans envahissement ganglionnaire ont reçu du tamoxifène pendant deux ans ou cinq ans. Après une période médiane de suivi de cinq ans et demi, on observait une amélioration significative de la survie sans récidive et de la survie globale chez les femmes qui avaient reçu un traitement plus long. Le taux de survie à dix ans était de 80 % dans le groupe traité pendant cinq ans, comparativement à 74 % dans le groupe traité durant deux ans (p = 0,003)66.

Il existe également des preuves de niveau I confirmant l'absence d'avantage associé à un traitement au tamoxifène d'une durée supérieure à cinq ans. Dans l'étude B-14 du NSABP, 1172 femmes atteintes de tumeurs RE+ sans envahissement ganglionnaire qui avaient pris du tamoxifène pendant 5 ans ont été choisies au hasard pour poursuivre le traitement pendant 5 autres années ou pour y mettre fin. Aucune différence statistiquement significative entre les groupes traités au tamoxifène pendant dix ans ou pendant cinq ans n'était observable dans la survie à quatre ans sans récidive (86 % contre 92 %) et dans la survie globale (94 % contre 96 %)67. L'étude écossaise portant sur le tamoxifène a abouti au même résultat. Dans cette étude, 342 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avec envahissement ganglionnaire qui avaient pris du tamoxifène durant cinq ans ont soit prolongé le traitement de cinq autres années ou l'ont interrompu. Après un recul médian de 6,2 ans, la survie sans récidive des patientes traitées pendant 5 ans s'établissait à 70 %, comparativement à 62 % pour celles qui avaient reçu du tamoxifène pendant 10 ans68.

Études cliniques

  • Les patientes devraient être invitées à participer à des études thérapeutiques, lorsque c'est possible.

Comme nous l'avons mentionné à plusieurs reprises, les preuves sur lesquelles reposent bon nombre des interventions utilisées pour le traitement du cancer du sein font souvent défaut ou sont extrêmement faibles. Ce n'est qu'en effectuant des études comparatives randomisées bien conçues qu'on pourra éliminer ces zones grises où des recommandations ne reposent actuellement que sur des preuves de niveaux III, IV ou V. L'amélioration des soins dispensés aux futures patientes atteintes d'un cancer du sein passe donc par la participation d'un nombre suffisant d'entre elles à ces études. Les médecins qui traitent ces femmes devraient donc se tenir au courant des études en cours et inviter leurs patientes à y participer.

Collaborateurs

 Auteurs de la version initiale : A. David Ginsburg, MD, Kingston Regional Cancer Center, Kingston (Ont.); Mark N. Levine, MD, Hamilton Regional Cancer Center, Hamilton (Ont.)

Comité de rédaction : David M. Bowman, MD, Manitoba Cancer Treatment and Research Foundation, Winnipeg; Ivo A. Olivotto, MD, British Columbia Cancer Agency - Vancouver Cancer Centre, Vancouver; Anthony L.A. Fields, MD, Cross Cancer Institute, Edmonton; Cameron D. Little, MD, College of Physicians & Surgeons of Nova Scotia, Halifax; Jacques Cantin, MD, Centre hospitalier de l'Université de Montréal, Montréal; Maurice McGregor, MD (président), Hôpital Royal Victoria, Montréal

Lecteurs principaux : Drs A. Goldhirsch, V. Bramwell, K. Gelmon, C. Bryce, S. Allan, B. Norris, J. Latreille, A.D.H. Paterson, E. Tomiak et G. Tremblay

Lecteurs secondaires : Dr R. Baird, Mme P. Becker, Drs C. Butts, J.T. Dancey, R. Goel, B. Kvern, C. Milne et S. Narod, Mme E. Nolan, Drs W.H. Thurlow et R. Wong

Références

  1. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic or immune therapy. 133 randomized trials involving 31,000 recurrences and 24,000 deaths among 75,000 women. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group [revue]. Lancet 1992;339:1-15,71-85.
  2. Goldhirsch A, Wood WC, Senn JH, Glick JH, Gelber RD. IX International Consensus Conference on Primary Treatment of Breast Cancer (revue). Recent Results Cancer Res 1996;140;325-35.
  3. McGuire WL, Clark GM. Prognostic factors and treatment decisions in axillary-node-negative breast cancer. N Engl J Med 1992;326:1756-61.
  4. Levine MN, Browman GP, Gent M, Roberts R, Goodyear MD. When is a prognostic factor useful? A guide for the perplexed. J Clin Oncol 1991;9:948-56.
  5. Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer. Adopted on May 17, 1996 by the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 1996;14:2843-77.
  6. Carter CL, Allen C, Henson DE. Relation of tumor size, lymph node status, and survival in 24,740 breast cancer cases. Cancer 1989;63:181-87.
  7. Clark RM, Whelan T, Levine M, Roberts R, Willan A, McCulloch P, et al. Randomized clinical trial of breast irradiation following lumpectomy and axillary dissection for node negative breast cancer: an update. Ontario Clinical Oncology Group. J Natl Cancer Inst 1996;88:1659-64.
  8. Fisher ER, Redmond C, Fisher B. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (Protocol no. 4). VI. Discriminants for five-year treatment failure. Cancer 1980;46 (4 Suppl):908-18.
  9. Gasparini G, Weidner N, Bevilacqua P, Maluta S, Dalla Palma P, Caffo O, et al. Tumor microvessel density, p53 expression, tumor size, and peritumoral lymphatic vessel invasion are relevant prognostic markers in node-negative breast carcinoma. J Clin Oncol 1994;12:454-66.
  10. Nime FA, Rosen PP, Thaler HT, Ashikari R, Urban JA. Prognostic significance of tumor emboli in intramammary lymphatics in patients with mammary carcinoma. Am J Surg Pathol 1977;1:25-30.
  11. Neville AM, Bettelheim R, Gelber RD, Save-Soderbergh J, Davis BW, Reed R, et al. Factors predicting treatment responsiveness and prognosis in node-negative breast cancer. J Clin Oncol 1992;10:696-705.
  12. Miccoli P, Migliori E, Spinelli C, Squartini F, Roncella M, Rossi G, et al. Correlation between 5-year survival of T1-T2N0 breast cancer and some pathological parameters. Eur J Surg Oncol 1988;14:217-9.
  13. Rosen PP, Saigo PE, Braun DW, Weathers E, De Palo A. Predictors of recurrence in stage I (T1N0M0) breast carcinoma. Ann Surg 1981;193:15-25.
  14. Rosner D, Lane WW. Predicting recurrence in axillary-node negative breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 1993;25:127-39.
  15. van de Velde CJH, Gallager HS, Giacco GG. Prognosis in node-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1986;8:189-96.
  16. Fisher B, Costantino J, Redmond C, Poisson R, Bowman D, Couture J, et al. A randomized clinical trial evaluating tamoxifen in the treatment of patients with node-negative breast cancer who have estrogen-receptor-positive tumors. N Engl J Med 1989;320:479-84.
  17. Fisher B, Redmond C, Dimitrov NV, Bowman D, Legault-Poisson S, Wickerham DL, et al. A randomized clinical trial evaluating sequential methotrexate and fluorouracil in the treatment of patients with node-negative breast cancer who have estrogen-receptor-negative tumors. N Engl J Med 1989;320:473-8.
  18. Fisher B, Redmond C. Systemic therapy in node-negative patients: updated findings from NSABP clinical trials. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. J Natl Cancer Inst Monogr 1992;11:105-16.
  19. Quiet CA, Ferguson DJ, Weichselbaum RR, Hellman S. Natural history of node-negative breast cancer: a study of 826 patients with long-term follow-up. J Clin Oncol 1995;13:1144-51.
  20. Rosen PP, Groshen S, Saigo PE, Kinne DW, Hellman S. Pathological prognostic factors in stage I ((T1N0M0) and stage II ((T1N1M0) breast carcinoma: a study of 644 patients with median follow-up of 18 years. J Clin Oncol 1989;7:1239-51.
  21. Fisher B, Redmond C, Fisher ER, Caplan R. Relative worth of estrogen or progesterone receptor and pathologic characteristics of differentiation as indicators of prognosis in node negative breast cancer patients: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-06. J Clin Oncol 1988;6:1076-87.
  22. Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology 1991;19:403-10.
  23. Dalton LW, Page DL, Dupont WD. Histologic grading of breast carcinoma. A reproducibility study. Cancer 1994;73:2765-70.
  24. Robbins P, Pinder S, de Klerk N, Dawkins H, Harvey J, Sterrett G, et al. Histological grading of breast carcinomas: a study of interobserver agreement. Hum Pathol 1995;26:873-9.
  25. McGuire WL, Tandon AK, Allred C, Chamness GC, Clark GM. How to use prognostic factors in axillary node-negative breast cancer patients. J Natl Cancer Inst 1990;82:1006-15.
  26. Clark GM, Osborne CK, McGuire WL. Correlations between estrogen receptor, progesterone receptor, and patient characteristics in human breast cancer. J Clin Oncol 1984;2:1102-9.
  27. Pertschuk LP, Feldman JG, Kim YD, Braithwaite L, Schneider F, Braverman AS, et al. Estrogen receptor immunocytochemistry in paraffin embedded tissues with ER1D5 predicts breast cancer endocrine response more accurately than H222Sp gamma in frozen sections or cytosol-based ligand-binding assays. Cancer 1996;77:2514-9.
  28. Fourquet A, Campana F, Zafrani B, Mosseri V, Vielh P, Durand JC, et al. Prognostic factors of breast recurrence in the conservative management of early breast cancer: a 25-year follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989;17:719-25.
  29. Nixon AJ, Neuberg D, Hayes DF, Gelman R, Connolly JL, Schnitt S, et al. Relationship of patient age to pathologic features of the tumor and prognosis for patients with stage I or II breast cancer. J Clin Oncol 1994;12:888-94.
  30. Bilik R, Mor C, Wolloch Y, Dintsman M. Histopathologic high risk factors influencing the prognosis of patients with early breast cancer (T1N0M0). Am J Surg 1986;151:460-4.
  31. Clayton F. Pathologic correlates of survival in 378 lymph node-negative infiltrating ductal breast carcinomas. Cancer 1991;68:1309-17.
  32. Clemente CG, Boracchi P, Andreola S, Del Vecchio M, Veronesi P, Rilke FO. Peritumoral lymphatic invasion in patients with node-negative mammary duct carcinoma. Cancer 1992;69:1396-1403.
  33. Leitner SP, Swern AS, Weinberger D, Duncan LJ, Hutter RVP. Predictors of recurrence for patients with small (one centimetre or less) localized breast cancer (T1abN0M0). Cancer 1995;76:2266-74.
  34. Obermair A, Kurz C, Czerwenka K, Thoma M, Kaider A, Wagner T, et al. Microvessel density and vessel invasion in lymph-node-negative breast cancer: effect on recurrence-free survival. Int J Cancer 1995;62:126-31.
  35. Lee AKC, DeLellis RA, Silverman ML, Heatley GJ, Wolfe HJ. Prognostic significance of peritumoral lymphatic and blood vessel invasion in node-negative carcinoma of the breast. J Clin Oncol 1990;8:1457-65.
  36. Rosen PP, Groshen S, Kinne DW. Prognosis in T2N0M0 stage I breast carcinoma: a 20-year follow-up study. J Clin Oncol 1991;9:1650-61.
  37. Sears HF, Janus C, Levy W, Hopson R, Creech R, Grotzinger P. Breast cancer without axillary metastases. Are there high-risk biologic subpopulation? Cancer 1982;50:1820-7.
  38. Gilchrist KW, Gould VE, Hirschl S, Imbriglia JE, Patchefsky AS, Penner DW, et al. Interobserver variation in the identification of breast carcinoma in intramammary lymphatics. Hum Pathol 1982;13:170-72.
  39. Zambetti M, Bonadonna G, Valagussa P, Daidone MG, Coradin D, Bignami P, et al. Adjuvant CMF for node-negative and estrogen receptor-negative breast cancer patients. J Natl Cancer Inst Monogr 1992;11:77-83.
  40. Goldhirsch A, Castiglione M, Gelber RD. A single perioperative adjuvant chemotherapy course for node-negative breast cancer: five-year results of trial V. International Breast Cancer Study Group (formerly Ludwig Group). J Natl Cancer Inst Monogr 1992;11:89-96.
  41. Mansour EG, Gray R, Shatila AH, Osborne CK, Tormey DC, Gilchrist KW, et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy in high-risk node-negative breast cancer. N Engl J Med 1989;320:485-90.
  42. Ovarian ablation in early breast cancer: overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 1996;348:1189-96.
  43. Controlled trial of tamoxifen as a single adjuvant agent in the management of early breast cancer. 'Nolvadex' Adjuvant Trial Organisation. Br J Cancer 1988;57:608-11.
  44. Stewart HJ. The Scottish trial of adjuvant tamoxifen in node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 1992;11:117-20.
  45. Fisher B, Dignam J, DeCillis A, Wickerham DL, Wolmark N, Emir B, et al. The worth of chemotherapy and tamoxifen (TAM) over TAM alone in node-negative patients with estrogen-receptor (ER) positive invasive breast cancer (BC): first results from NSABP B-20 [résumé]. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1997;16:1a.
  46. Seeger J, Woodcock TM. Chemotherapy of breast cancer. Dans : Donegan WL, Spratt JS, s.l.d. Cancer of the breast. Philadelphie : W.B. Saunders; 1995. p. 519-28.
  47. Henderson IC, Shapiro CL. Adjuvant chemotherapy: an overview. Dans : Powles TJ, Smith IE, s.l.d. Medical management of breast cancer. Londres : Martin Dunetz; 1991. p. 197-215.
  48. Osborne CK, Clark GM, Ravdin PM. Adjuvant systemic therapy of primary breast cancer. Dans : Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Hellman S, s.l.d. Diseases of the breast. Philadelphie : Lippincott-Raven; 1996. p. 548-78.
  49. Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, Poisson R, Redmond C, Margolese RG, et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol 1990;8:1483-96.
  50. Levine M, Bramwell V, Bowman D, Norris B, Findlay D, Warr KI, et al. A clinical trial of intensive CEF versus CMF in premenopausal women with node positive breast cancer [résumé]. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1995;14:A103.
  51. Padmanabhan N, Wang DY, Moore JW, Rubens RD. Ovarian function and adjuvant chemotherapy for acute early breast cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1987;23:745-48.
  52. Reyno LM, Levine MN, Skingley P, Arnold A, Abu Zahra H. Chemotherapy induced in a randomised trial of adjuvant chemotherapy duration in breast cancer. Eur J Cancer 1993;29A: 21-3.
  53. Levine MN, Gent M, Hirsh J, Arnold A, Goodyear MD, Hrynuik WM, et al. The thrombogenic effect of anti-cancer drug therapy in women with stage II breast cancer. N Engl J Med 1988;318:404-7.
  54. Shan K, Lincoff M, Young JB. Anthracycline induced cardiotoxicity. Ann Intern Med 1996;125:47-58.
  55. Buzdar AU, Marcus C, Smith TL, Blumenschein GR. Early and delayed clinical toxicity of doxorubicin. Cancer 1985;55:2761-5.
  56. Valagussa P, Moliterni A, Terenziani M, Zambetti M, Bonadonna G. Second malignancies following CMF-based adjuvant chemotherapy in resectable breast cancer. Ann Oncol 1994;511:803-8.
  57. De Cillis A, Anderson S, Wickerham DL, Brown A, Fisher B. Acute myeloid leukemia (AML) in NSABP B-25 [résumé]. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1995;14:A92.
  58. Love RR. Tamoxifen in axillary node-negative breast cancer: multisystem benefits and risks. Cancer Invest 1992;10:587-93.
  59. Wickerham DL. Ophthalmic toxicity associated with tamoxifen [lettre aux membres de l'étude du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project]. Alert 11 mars 1997.
  60. Pritchard KI, Zee B, Paul N, Paterson AGH, Fine S, Shepherd L, et al. CMF added to tamoxifen as adjuvant therapy in postmenopausal women with node-positive (+VE) estrogen (ER) and/or progesterone receptor PgR) +VE breast cancer. Negative results from a randomized clinical trial [résumé]. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1994;13:A61.
  61. Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, Fisher ER, Wickerham DL, Cronin WM, et al. Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: Findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst 1994;86:527-37.
  62. Fornander T, Cedermark B, Mattsson A, Skoog L, Theve T, Askergren J, et al. Adjuvant tamoxifen in early breast cancer: occurrence of new primary cancers. Lancet 1989;1:117-20.
  63. Rutqvist LE, Johansson H, Signomklao T, Johansson U, Fornander T, Wilking N. Adjuvant tamoxifen therapy for early stage breast cancer and second primary malignancies. J Natl Cancer Inst 1995;87:645-51.
  64. Osborne CK. Receptors. Dans : Harris JR, Hellman S, Henderson IC, Kinne OW, s.l.d. Breast diseases. Philadelphie : J.B. Lippincott; 1991. p. 314-6.
  65. Levine MN, Gafni A, Markham B, MacFarlane D. Bedside decision instrument to elicit a patient's preference concerning adjuvant chemotherapy for breast cancer. Ann Intern Med 1992;117:53-8.
  66. Randomized trial of two versus five years of adjuvant tamoxifen in postmenopausal early stage breast cancer. Swedish Breast Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst 1996;88:1543-9.
  67. Fisher B, Dignam J, Wieand S, Wolmark N, Wickerham DL. Duration of tamoxifen (TAM) therapy for primary breast cancer: 5 vs 10 years (NSABP B-14) [résumé]. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1996;15:A118.
  68. Stewart HJ, Forrest AP, Everington D, McDonald CC, Dewar JA, Hawkins RA, et al. Randomized comparison of 5 years of adjuvant tamoxifen with continuous therapy for operable breast cancer. The Scottish Cancer Trials Breast Group. Br J Cancer 1996;74:297-9.
Suivant : Guide no 8. Traitement systémique adjuvant du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire
Précédent :  Guide no 6. Radiothérapie du sein après chirurgie mammaire conservatrice
[Table des matières]
| CMAJ February 10, 1998 (vol 158, no 3) / JAMC le 10 février 1998 (vol 158, no 3) |
| CPG Infobase / Infobanque des GPC |